历史阿司匹林

中文名:阿司匹林(解热镇痛药)阿司匹林(解热药)中文别名:水杨酸、乙酰水杨酸、巴米尔、李爽、赛宁、董卿等英文名:阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日。早在Charles的1853中，Gerhardt就用水杨酸和乙酸酐合成了乙酰水杨酸，但未能引起人们的重视。1898年，德国化学家费霍夫曼再次合成，并为父亲治疗类风湿性关节炎，疗效极佳。1899由德莱塞引入临床，命名为阿司匹林。时至今日，阿司匹林已经使用了一百年，成为医学史上三大经典药物之一。它仍然是世界上应用最广泛的解热镇痛抗炎药，也是比较和评价其他药物的标准制剂。具有体内抗血栓作用，可抑制血小板释放反应和血小板聚集，与降低TXA2生成有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。阿司匹林在1898上市。近年来发现它还具有抗血小板聚集的作用，再次引起人们的极大兴趣。阿司匹林和其他水杨酸衍生物与含羟基聚合物如聚乙烯醇和醋酸纤维素熔融酯化，使其成为大分子。所得产物的抗炎、解热和镇痛作用比游离阿司匹林更持久。根据文献记载，据说阿司匹林的发明者是德国人费利克斯·霍夫曼，但在这项发明中，还有一位犹太化学家阿图尔·艾肯格林(Artur Eichengreen)，他起了非常重要的作用。阿图尔·艾肯格林的辛酸故事发生在1934到1949之间。1934年，菲利克斯·霍夫曼声称自己发明了阿司匹林。当时德国处于纳粹统治的黑暗时期，对犹太人的迫害愈演愈烈。在这种情况下，傲慢的纳粹统治者更不愿意承认阿司匹林的发明者是犹太人，于是错误地把发明者的桂冠戴在菲利克斯·霍夫曼的头上，为自己的“德国民族优越论”镀金。纳粹统治者为了让阿图尔·艾肯格林闭嘴，把他关进了集中营。二战结束后，1949左右，阿图尔·艾肯格林(Artur Eichengreen)再次提出了这个问题，但他很快就去世了。从此，此事石沉大海。英国医学博士、历史学家沃尔特·斯尼德(Walter Snead)几经周折获得了拜耳公司的许可，查阅了拜耳公司实验室的所有档案，最终以确凿的事实还原了这项发明的历史面貌。他指出:阿图尔·艾肯格林在阿司匹林的发明中发挥了重要作用。事实是，在1897年，费利克斯·霍夫曼确实第一次合成了阿司匹林的主要物质，但他在老板、著名化学家阿图尔·艾肯格林(Artur Eichengreen)的指导下获得了成功，并且完全采用了艾肯格林提出的技术路线。【编辑此段】适用疾病此药可用于以下情况。■镇痛解热可缓解轻度或中度疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、月经痛等，也可用于感冒、流感等发热。本品只能缓解症状，不能治疗疼痛和发热的原因，需要同时配合其他药物治疗。■抗炎抗风湿阿司匹林是治疗风湿热的首选药物。服用后可解热消炎，改善关节症状，降低血沉，但不能清除风湿病的基本病变，也不能预防心脏损害等并发症。如有明显心肌炎，一般主张先用肾上腺皮质激素，待风湿症状控制后，激素停药前再加用本品，以减少激素停药引起的反弹现象。■关节炎除类风湿性关节炎外，本品还用于治疗类风湿性关节炎，可改善症状，为进一步治疗创造条件。此外，本品用于骨关节炎、强直性脊柱炎、幼年关节炎等非风湿性炎症的骨骼肌疼痛，也可缓解症状。■抗血栓产品可抑制血小板聚集，预防血栓形成。可用于预防暂时性脑缺血发作、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。还可用于治疗不稳定型心绞痛。■皮肤黏膜淋巴结综合征(川崎病)川崎病患儿使用阿司匹林减轻炎症反应，防止血管内血栓形成。【编辑此段】用法用量注意:随食物或水服用，减少胃肠刺激■成人一般口服。①解热镇痛药，0.3—0.6g一次，一日3次，必要时每4小时1次；②抗风湿，每日3-5g(急性风湿热可用7-8g)；③口服给药4次；③抑制血小板聚集，无明确剂量；大多数人主张小剂量应用，如每24小时50-150mg。阵发性绞杀24小时后停止，再用驱虫药治疗■儿童一般口服。(1)解热、镇痛，每日口服4-6次，按体表面积1.5g//m2，或每次5-10 mg/kg，或每年60mg，必要时1次，每次4-6小时；(2)抗风湿，每日80-100 mg/kg。部分病例需增加到130mg/kg/天。③儿童用于皮肤黏膜淋巴结综合征(川崎病)，开始每日80-100 mg/kg，分3-4次，发热2-3天后改为每日30mg/kg，分2-4次，连续服用2个月以上，血小板增多和高凝期间每日5-10。④预防血栓形成、动脉粥样硬化和心肌梗死:0.3/次，每天1次；预防短暂性脑缺血，每次0.6g，每日2次。⑤治疗胆道蛔虫:每次1g，每日2-3次，连服2-3天。⑥治疗X线照射或放疗引起的腹泻，每次0.6-0.9g，每日4次。(6)治疗足癣，先用温开水或1: 5000高锰酸钾溶液冲洗，再将本品粉末涂于患处，一般2-4次即可治愈。水杨酸在早上的峰值时间长，半衰期也长，而在晚上则相反。合理的用量应该是早上稍微增加。晚上再吃一次。■部分患者用法及最佳剂量①阿司匹林单独使用对预防瓣膜病性脑动脉栓塞无效，但与双嘧达莫合用可加强小剂量双嘧达莫的作用。②避免与糖皮质激素联用；避免使用香豆素类抗凝剂、氨甲喋呤、巴比妥类和苯胺类等降糖药。③饭后服用。美国胸科医师学会(ACCP)循证指南指出，患者应使用阿司匹林预防心肌梗死、中风和血管性死亡，最佳剂量应根据病情使用。大量临床试验表明，阿司匹林75mg/天可有效降低大多数患者急性心肌梗死和死亡的风险，包括慢性稳定型或不稳定型心绞痛患者。该剂量还可以降低短暂性脑缺血发作患者的中风和死亡发生率。欧洲的一项中风预防研究表明，有短暂性脑缺血发作和中风史的患者，每天服用两次阿司匹林25mg，即50mg/天，可降低中风或死亡的风险。临床实践证明，即使患者服用高于表中剂量的阿司匹林，疗效也不会进一步提高，但副作用的发生会大大增加。因此，在治疗各种血栓性疾病时，患者应使用最小有效剂量，即长期应用50-160mg/天，才能达到最大疗效，将副作用降至最低，这是患者服用阿司匹林的最佳剂量。[编辑本段]不良反应一般用于解热镇痛的剂量很少引起不良反应。但长期大剂量用药(如治疗风湿热)，尤其是药物血药浓度大于200μ g/ml时，容易出现副作用。血液浓度越高，副作用越明显。◆常见的胃肠道反应有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛(本品直接刺激胃黏膜所致)(发生率为3-9%)。◆少见或罕见(发生率< 3%)；①消化道出血或溃疡，表现为血便或柏油样大便，剧烈胃痛或呕吐，血便或咖啡样，多见于服用大剂量药物的患者；据报道，一天服用4-6g的患者，70%一天出血3-10 ml，有溃疡形成者出血较多，可引起出血性贫血。服用肠溶片很少有胃肠道刺激反应；②支气管痉挛过敏反应，表现为气短、呼吸困难或气喘、胸闷；③皮肤过敏反应，表现为皮疹、荨麻疹、皮肤瘙痒等。④肝肾功能的损害与剂量有关，尤其是血药浓度达到250μ g/ml时。这种损害是可逆的，停药后可以恢复。■具体分类◆有特定过敏反应的人服用此药后可引起皮疹、血管神经性水肿、哮喘等过敏反应，其发生率约为20%，多见于中年人或鼻炎、鼻息肉患者。哮喘多为重度持续性，可伴有荨麻疹或喉头水肿。皮质类固醇是有效的。这种现象的机制不是很清楚。也许这些人对阿司匹林有特定的药理反应。◆胃黏膜损伤阿司匹林可引起胃黏膜糜烂、出血、溃疡。多数患者连续几天服用中等剂量阿司匹林，即看到大便隐血试验阳性；长期服用这种药的人，溃疡的发病率很高。笔者曾经遇到过1的高热患者，每天两次服用阿司匹林0.6g/次，3天后呕吐500ml。除了药物的酸性直接造成胃黏膜损伤外，注射药物也可发生。阿司匹林可穿透胃黏膜上皮的脂蛋白膜，破坏脂蛋白膜的保护作用，因此胃酸可可逆地扩散到组织内损伤细胞，引起毛细血管损伤和出血。最近发现前列腺素对胃粘膜有一定的维护作用，阿司匹林被证明能阻止前列腺素合成，增加胃粘膜上皮脱落并超过更新速度，加重溃疡程度，减少胃粘液。因此，阿司匹林最好饭后服用或与制酸剂合用，消化性溃疡患者慎用或不用。◆肝损害阿司匹林引起的肝损害在国内报道较少。有资料表明，当血清阿司匹林浓度下降时，转氨酶也恢复正常。药物性肝损害可能与肝细胞中毒或过敏反应有关。◆出血、溶血和造血功能障碍阿司匹林能扩张冠状动脉和脑血管，但不能抑制肝脏内凝血酶原的合成，但能抑制环氧化酶的活性和减少血栓素A2的形成，阻止血小板聚集，使凝血因子难以释放，具有一定的抗凝作用。因此，有消化道出血或溃疡、临床出血倾向或近期脑出血史的患者不宜服用本品。孕妇服用阿司匹林常出现早产儿脑出血等脑损伤。因此，孕妇应在分娩前2 ~ 3个月停用本品。阿司匹林会导致造血功能障碍。笔者见过1例因服用本品导致急性造血功能障碍的患者。服用该产品4小时后，全身发痒，7小时后，鼻血、牙龈出血持续，并伴有全身性紫癜。骨髓象显示红细胞系统明显受抑制。经对症治疗，10天后骨髓象恢复正常。阿司匹林偶尔会引起溶血。肾损害的临床观察和动物实验证明，长期服用阿司匹林可引起间质性肾炎、肾乳头坏死和肾功能不全。长期大量使用本品可引起氧化磷酸化解耦，钾从肾小管细胞逃逸，导致缺钾，尿中尿酸排泄增多。更大的危害是蛋白质、细胞和管型可以出现在下尿液中。◆抗风湿剂量用于神经精神症状时，在治疗的前3 ~ 4天有时会出现所谓的水杨酸反应。症状是头痛、头晕、耳鸣、听力下降。剂量过大时，可出现精神错乱、惊厥甚至昏迷。非那西丁铵英文名标准号WS1-55(B)含量:99%CAS:62-44-2结构式:C2H5O-NH-Coch3分子式:C10H13NO2类别:原料药，解热镇痛原料药。说明:本品为白色，有光泽的鳞片状结晶或白色结晶性粉末，无臭，微苦。本品溶于乙醇或氯仿，微溶于沸水，微溶于水。质量标准:部颁标准或英国药典BP68版用法:解热镇痛，用于治疗发热、头痛、神经痛等。也被称为乙酰氧基乙胺。有光泽的小叶或鳞状晶体，无臭，微苦。熔点为134 ~ 137℃。在空气中稳定，微溶于水，微溶于沸水，微溶于乙醚，溶于乙醇和氯仿。它由对硝基氯苯经醚化、还原和乙酰化制得。它是止痛解热镇痛药。适用于发热、头痛、神经痛，可与其他药物混合制成复方带。解热作用强于镇痛作用。药效强度与阿司匹林相当，作用缓慢持久，毒性低。研究表明，本品及其代谢物扑热息痛具有解热作用。由于非那西丁不能被酶抑制剂转化为对乙酰氨基酚，所以仍能表现出明显的解热作用。因此，给予线体产品后的退热作用不仅仅是由其活性产物扑热息痛引起的。非那西丁的轻度镇痛作用一般可持续3-4小时；与水杨酸的协同作用可以增强镇痛效果。临床上主要用于小动物的解热镇痛。该产品也是APC片剂的成分之一。体内过程:口服容易被吸收，服药后20-30分钟才会出现药效。5-6小时，吸收后，大部分非那西丁在肝脏中迅速脱乙基，产生对乙酰氨基酚(扑热息痛)，表现出解热镇痛作用。之后主要以结合的形式从尿液中排除；一小部分脱乙酰化生成对氨基苯乙醚，使血红蛋白变成高铁血红蛋白，从而表现出非那西丁的紫绀毒性反应。咖啡因是从茶和咖啡果实中提取的生物碱。适量使用可消除疲劳，兴奋神经，临床上用于治疗神经衰弱和昏迷复苏。但是大剂量或者长期服用也会对人体造成伤害，尤其是会上瘾。一旦停用，会引起精神疲惫、疲乏无力等各种戒断症状。虽然其成瘾性较弱，但戒断症状并不十分严重。但当药物剂量因药物耐受而增加时，咖啡因不仅会作用于大脑皮层，还会直接兴奋延髓，引起阵发性惊厥和骨骼震颤，损害肝、胃、肾等重要内脏器官。因此也被列入国家管制的精神药品范围。咖啡因滥用通常有吸食和注射两种形式，其兴奋性、副作用、症状和药物依赖性与苯丙胺类似。中国破获了多起境内外毒贩相互勾结将咖啡因走私出“金三角”地区的案件。目前，我国咖啡因的合法产量大于合法需求量，非法渠道的情况更为严重。早在石器时代，人类就已经开始使用咖啡因。早期人们发现咀嚼特定植物的种子、树皮或叶子有缓解疲劳、提神醒脑的作用。直到很多年后，人们才发现将这些植物浸泡在热水中可以增加咖啡因的功效。许多文化都有关于人们在古代发现这些植物的神话。根据一个古老的蒙古神话，大约公元前3000年的中国皇帝神农偶然发现，当一些叶子漂进沸水时，它们会产生一种芳香爽口的饮料。一本关于茶的古书，陆羽的《茶经》，也提到了神农的名字。咖啡的早期历史非常模糊，但一个流传甚广的神话可以将我们追溯到埃塞俄比亚，阿拉伯咖啡的发源地。根据这个神话，一个叫卡迪的牧羊人发现，当山羊吃到咖啡丛上的浆果时，它会变得非常兴奋，晚上会失眠，而山羊又会继续吃浆果，体验同样的活力。最早的关于咖啡的文字记录可能是9世纪波斯医生阿尔·拉齐写的《本库姆》。1587年，Malaye Jaziri编纂了一本追溯咖啡历史和关于其合法性的争议的书，命名为Umdat al safwa fi hill al-qahwa。在这本书中，贾兹里记录了亚丁的伊斯兰教教士贾迈勒·丁·达哈尼(Jamal-al-Din al-Dhabhani)是1454年第一个喝咖啡的人。15世纪后，也门的苏菲派穆斯林开始定期饮用咖啡，以在祈祷时保持清醒。16世纪末，埃及的欧洲居民记录了咖啡的使用。这时，咖啡开始在近东被广泛使用。咖啡，最受欢迎的饮料，在17世纪传到欧洲，最初被称为阿拉伯酒。在此期间，咖啡屋开始增加。第一家咖啡馆在君士坦丁堡和威尼斯。在英国，第一家咖啡店于1652开业，位于伦敦康希尔街圣迈克尔巷。很快咖啡在西欧流行起来，并在17和18世纪的社会交往中发挥了重要作用。像咖啡浆果和茶一样，可乐果有着非常古老的起源。许多西非文明通过单独或集体咀嚼可乐树的坚果来恢复能量和缓解饥饿。1911年，美国政府没收了40桶和20小桶可口可乐，可口可乐成为第一个有记录的健康恐慌焦点。当年3月13日，美国政府开始在美国对40桶和20桶可口可乐进行处理，希望通过夸大宣传迫使可口可乐将咖啡因从配方中去除，比如宣传在女子学校喝太多可口可乐导致“晚上行为荒唐，违反学院规定和女性礼仪，甚至不道德。”尽管法官最终支持可口可乐，但在1912年，两项旨在修改《纯净食品和药物法案》的法案被提交到众议院，将咖啡因加入“成瘾”和“有害”物质的清单，必须列在产品标签上。使用可可的最早证据是公元前八世纪古玛雅文明时期在罐头中发现的残渣。在新世界，巧克力与一种名为Xocoatl的苦辣饮料混合在一起，通常伴有香草、辣椒和胭脂。Xocoatl被广泛认为是抗疲劳的，这很可能是由于可可碱和咖啡因成分。在哥伦布发现美洲之前，巧克力在中美洲是一种奢侈品，可可豆也被用作货币。巧克力是在1700年由西班牙人引入欧洲的，他们也将可可树引入了西印度群岛和菲律宾。它们被用于炼金术，被称为黑豆。1819德国化学家弗里德里希·费迪南·龙格首次分离出纯咖啡因。根据一个传说，他是奉歌德之命这么做的。现在，咖啡因的年国际销量已达120000吨，相当于每个人每天消费一杯咖啡饮料，是世界上最受欢迎的影响精神的物质。在北美，90%的成年人每天都会摄入一定量的咖啡因。药理咖啡因起初能兴奋中枢神经系统，所以能增加警觉性，使人警觉，思维敏捷清晰，注意力增加，保持良好的身体状态。【20】最后进入脊髓，保持高剂量。在体内，咖啡因的化学反应非常复杂[20]，一般机制如下:代谢咖啡因在肝脏分解产生副黄嘌呤(84%)、可可碱(12%)和茶碱(4%)三种初级代谢产物，摄入后45分钟内被胃和小肠完全吸收。吸收后会分布于全身各器官，转化过程符合化学动力学一级反应。咖啡因的半衰期，即人体转化摄入的一半咖啡因所需要的时间，在不同的个体之间差异很大，主要与年龄、肝功能、是否怀孕、同时服用的其他药物以及肝脏中与咖啡因代谢相关的酶的数量有关。咖啡因在健康成人体内的半衰期约为3-4小时，在服用口服避孕药的女性体内延长至5-10小时，在孕妇体内延长至9-11小时。当一些个体患有严重的肝病时，咖啡因会累积，半衰期会延长至96小时。咖啡因在婴儿或儿童体内的半衰期可能比成人更长，在新生婴儿体内可能长达30小时。其他一些因素也会缩短咖啡因的半衰期，比如吸烟。咖啡因的代谢发生在肝脏，被细胞色素氧化酶P450(特别是1A2同工酶)氧化，形成三种不同的二甲基黄嘌呤，对机体产生不同的作用。副黄嘌呤(1，7-二甲基黄嘌呤，84%)-能加速脂解，导致血浆中甘油和游离脂肪酸增加。可可碱(12%)-能扩张血管，增加尿量。可可碱也是可可豆中的主要生物碱，也存在于巧克力中。茶碱(4%)-舒缓支气管平滑肌，用于治疗哮喘。治疗中使用的剂量远远大于咖啡因代谢产生的剂量。这些化合物被进一步代谢，最终通过尿液排出体外。适量摄入的影响咖啡因是中枢神经系统兴奋剂和代谢刺激剂。咖啡因不仅用作饮料，也用作药物。它的功能是提神和消除疲劳。每个人需要产生效果的咖啡因的确切剂量是不一样的，主要看体型和咖啡因耐受量。咖啡因可以在不到一个小时内开始在体内发挥作用，中等剂量的咖啡因摄入3到4个小时后效果消失。吃咖啡因并不能减少所需的睡眠时间，只能暂时减轻困倦的感觉。由于这些作用，咖啡因是一种功能增强剂:它提高大脑和身体的能力。1979的一项研究表明，与对照组相比，服用咖啡因的运动员在长距离自行车赛事中的成绩提高了7%。其他研究取得了更加显著的结果:一项针对训练有素的跑步者的实验表明，在服用9毫克/千克的咖啡因剂量后，直线跑的耐力增加了44%，环形跑的耐力增加了55%。如此显著的改善并非孤例，后续的一些研究也获得了类似的结果。另一项研究表明，每公斤体重摄入5.5毫克咖啡因后，骑行持续时间可提高29%。咖啡因有时会与其他药物混合使用，以提高药效。咖啡因可使缓解头痛药物的疗效提高40%，并使人体更快吸收这些药物，缩短作用时间。因此，很多非处方头痛药都含有咖啡因。咖啡因还与麦角胺合用，治疗偏头痛和丛集性头痛，还能克服抗组胺药引起的嗜睡。早产儿的呼吸问题有时用柠檬酸咖啡因治疗。使用枸橼酸咖啡因治疗后，早产儿的支气管发育不良明显减轻。这种疗法的唯一缺点是在治疗过程中暂时性的体重增加会减慢。在许多国家，柠檬酸咖啡因只能通过处方获得。咖啡因对人类是安全的，但对一些动物是有毒的，比如狗、马、鹦鹉，因为这些动物分解咖啡因的能力比人类弱得多。咖啡因对蜘蛛的作用显著，远远高于其他药物。短时间内过量使用过多的咖啡因会导致成瘾和一系列不良的生理和心理反应。在长期摄入的情况下，大剂量的咖啡因是一种药物，会导致“咖啡因中毒”。咖啡因中毒包括成瘾和一系列的身体和心理不良反应，如紧张、易怒、焦虑、震颤、肌肉抽搐(反射亢进)、失眠和心悸(在严格的成瘾定义下，成瘾只是在剂量逐渐增加时，用咖啡因依赖来描述更为恰当，但在一个被广泛接受的定义下，所有难以摆脱的慢性行为都被称为成瘾，因此也可以用咖啡因成瘾来描述。此外，由于咖啡因能增加胃酸，持续大剂量摄入会导致消化性溃疡、糜烂性食管炎和胃食管反流病。但由于普通咖啡和无咖啡因咖啡都会刺激胃黏膜，增加胃酸分泌，所以咖啡因可能不是咖啡中的唯一成分。《精神障碍诊断与统计手册》(第四版)验证的咖啡因引起的四种精神障碍包括咖啡因多动症、咖啡因焦虑症、咖啡因睡眠障碍和其他咖啡因相关障碍。咖啡因过度兴奋咖啡因急剧过量，通常超过250毫克(相当于2-3杯煮好的咖啡)，会导致中枢神经系统过度兴奋。咖啡因过度兴奋的症状包括:易怒、紧张、兴奋、失眠、脸红、尿量增多、胃肠功能紊乱、肌肉抽搐、思维分散、心跳不规则或过快、坐立不安。摄入极高剂量的咖啡因会导致死亡。对于实验小鼠，咖啡因的致死量为192 mg/kg体重。咖啡因的致死量约为150-200mg/kg体重，视体重和个人敏感程度而定，约为一个普通成年人在有限时间内摄入的140-180杯咖啡，取决于生物半衰期。虽然喝普通咖啡几乎不可能致死，但也有因过量服用咖啡因药丸致死的报道。咖啡因过量的治疗通常是辅助性的，即针对个别症状的相应治疗。但如果患者血清咖啡因浓度过高，则有可能采取腹膜透析、血液透析和血液滤过。咖啡因焦虑症和睡眠障碍长期过量摄入咖啡因会引起一系列精神障碍。其中两种是咖啡因焦虑症和咖啡因睡眠障碍，由美国精神病学协会验证。咖啡因睡眠障碍是指个体由于经常摄入高剂量的咖啡因而导致的睡眠障碍，临床诊断可以发现。对于某些个体来说，大剂量饮用咖啡引起的焦虑，足以通过临床诊断发现。咖啡因焦虑症可以以不同的形式出现，如广泛性焦虑症、惊恐发作、强迫症甚至恐惧症。由于这些症状很容易与基础神经障碍混淆，如惊恐障碍、广泛性焦虑症、双相情感障碍甚至精神分裂症，一些医务工作者认为一些摄入过量咖啡因的人被误诊，并给予了不必要的治疗。他们认为，通过切断咖啡因的来源，可以很容易地控制咖啡因引起的精神疾病。《英国成瘾杂志》进行的一项调查显示，尽管很少被诊断出来，但慢性咖啡因中毒至少困扰着总人口的十分之一。咖啡因对人来说是安全的，但咖啡因和其他类似物质如茶碱和咖啡因对其他动物来说可能非常有毒，如狗和马，因为它们肝脏的代谢与人不同。目前医学界认为咖啡因与骨质流失和骨质疏松有关，建议适量饮用咖啡、茶等饮料。