注射用醋酸卡泊芬净的药物信息
产品名称:Corseth？(坎西达斯？)
英文名称:注射用醋酸卡泊芬净
主要成分本品主要成分为醋酸卡泊芬净。
规格(1)50m g；(2)70毫克(以卡泊芬净计算)
包装玻璃瓶，每瓶1瓶。
储存
未开封瓶子的储存:密封瓶中的冻干粉末应储存在2至8°c。
药瓶中溶液的储存:在为患者准备输注溶液之前，溶液可在25°C或以下储存24小时。
稀释后的患者用输液:静脉输液袋或瓶中的患者用输液可在25℃或以下储存24小时。在2至8℃的冰箱中可以保存48小时
有效期24个月。
执行标准JX20120238。
批准文号进口药品注册证号
50毫克:H20130153
70毫克:H20130154
生产企业
公司名称:默克夏普&；多梅(美国)公司
地址:新加坡西新加坡150海滩路# 31-00关口189720。
制造商名称:Merck Sharp & amp；多梅·奇布雷特
地址:法国CEDEX 9，63963，克莱蒙费朗，里奥，马尔萨特路。
包装厂名称:Merck Sharp & amp；多梅澳大利亚有限公司
地址:澳大利亚新南威尔士州南格兰维尔芬戴尔街54-68号，邮编:2142。
主要成分本品主要成分为醋酸卡泊芬的提纯名称:1-[(4R，5S)-5-[(2-氨基乙酸)氨基]-N-(10，12-二甲基-1-羰基十四烷基)-4-羟基。
化学结构式:
分子式:C52H88N10O15？2C2H4O2
分子量:1213.42
辅料:蔗糖、甘露醇、冰醋酸、氢氧化钠(少量用于调节pH值)。
性状本品为白色或类白色冻干块状物。对成年患者的一般建议
对于成年患者(18岁以上，18岁以下)的治疗，应通过静脉缓慢输注输液，输注时间约为1小时。
经验疗法
第一天单剂量70mg，以后每天单剂量50mg。疗程取决于患者的临床反应。经验治疗需要持续到患者的中性粒细胞恢复正常。真菌感染患者至少需要14天的治疗；在中性粒细胞恢复正常且临床症状消除后，治疗应持续至少7天。如果50mg的剂量耐受性良好，但临床无有效反应，可将每日剂量增加至70mg。虽然没有证据表明每日70毫克的剂量可以提高疗效，但现有的有限的安全性数据表明，每日70毫克的剂量具有良好的耐受性。
侵袭性曲霉病
第一天给予单次负荷剂量70mg注射用卡泊芬净，之后每日给予50mg。疗程取决于患者疾病的严重程度、受抑制免疫功能的恢复情况以及对治疗的临床反应。虽然没有证据表明使用更大剂量可以提高疗效，但现有的安全性数据表明，对于治疗无临床反应且本品耐受性良好的患者，每日剂量可增加至70mg。
老年患者(65岁以上)无需调整剂量。(参见老年患者用药)
没有必要根据性别、种族或肾脏损伤来调整剂量。
成人患者:当本品与具有代谢诱导作用的药物(如依法韦仑、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平)一起使用时，应考虑每日剂量为70mg。
肝功能不全的病人
轻度肝功能异常(Child-Pugh评分5至6分)的成年患者无需调整剂量。但对于肝功能中度异常(Child-Pugh评分7至9分)的成年患者，建议在首次负荷剂量70mg后，根据药代动力学数据将本品每日剂量调整为35mg。目前，尚无针对严重肝功能异常(Child-Pugh评分大于9分)的成人患者和任何程度肝功能异常的儿童使用药物的临床经验。
儿童患者
在儿童(3个月至17岁)中，本品静脉滴注缓慢给药约需1小时。儿童(3个月至17岁)的剂量应以患者体表面积为准(见儿童用药说明，莫斯特勒配方)。对于所有适应症，应在第1天给予70mg/m的单次负荷剂量(实际每日剂量不应超过70mg)，然后给予50mg/m的每日剂量(实际每日剂量不应超过70mg)。可根据适应症调整疗程，各种适应症的疗程均以成人表示(见成人患者用药一般建议)。
如果每日剂量50mg/m不能得到足够的临床反应，但患者能很好地耐受，可将每日剂量增加到70mg/m(实际每日剂量不超过70mg)。虽然没有证据表明每日70mg/m的剂量可以提高疗效，但有限的安全性数据表明，每日70mg/m的剂量仍然可以很好地耐受。
在儿童中，当本品与代谢诱导剂(如利福平、依法韦仑、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西平)联合使用时，本品的日剂量可调整为70mg/m(实际日剂量不超过70mg)。
注射用醋酸卡泊芬净的溶出度
不要使用任何含有葡萄糖(α-D-葡聚糖)的稀释剂，因为本品在含有葡萄糖的稀释剂中不稳定。不要将本品与任何其他药物混合或同时注射，因为没有关于本品与其他静脉输液、添加剂或药物的相容性的信息。输液中是否有颗粒或变色，要用肉眼观察。
成人患者用药说明:
第一步是溶解药瓶里的药物。
溶解粉状药物时，将本品药瓶置于冰箱中室温保存，在无菌条件下加入10.5mL无菌注射用水，或含对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的无菌注射用水，或含0.9%苯甲醇的无菌注射用水。溶解后，瓶中药液的浓度将分别为7毫克/毫升(每瓶70毫克)或5毫克/毫升(每瓶50毫克)。
白色至类白色药物粉末将完全溶解。轻轻混合，直到获得澄清的溶液。应目视观察溶解的溶液是否有颗粒或变色。此溶液储存在25℃或以下，可在24小时内使用。
第二步是制备供患者输注的溶液。
用于为患者制备输注溶液的稀释剂是注射用无菌盐水或乳酸林格氏溶液。病人输液用标准溶液应在无菌条件下，将适量溶解的药物(见下表)加入250mL静脉输液袋或瓶中配制。如果每日剂量为50毫克或35毫克，可将输液体积减少到100毫升。若溶液浑浊或有沉淀，则不得使用。如果输液储存在25℃或以下，必须在24小时内使用；如果储存在2至8℃的冰箱中，必须在48小时内使用。输液要慢慢静脉输注，大约1小时。成人患者静脉输液的配制剂量*将卡泊芬净溶解液转移至静脉输液袋或瓶中的容量标准配制液中。
(将溶解的卡泊芬净添加至250微升)最终浓度会减少输注溶液的体积。
(将溶解的卡泊芬净加入100 mL中)最终浓度为70 mg 10 m L 0.27 m g/m L .不推荐70 mg(取自两个50mg的瓶子)** 14 m L 0.27 m g/ M L不推荐50m g 10M L 0.19M g/M L 0.45M g/M L 35mg。用于中度肝功能不全(从1瓶70mg药瓶)5ml 0.14mg/ml 0.33mg/ml 35mg，用于中度肝功能不全(从1瓶50mg药瓶)，减容7ml0.14mg/ml0.33mg。
* *如无70mg瓶规格，可用两瓶50mg药配制70mg剂量。
儿童用药说明
儿童剂量体表面积(BSA)计算公式
配制输液前，用以下公式计算患者的体表面积(BSA):(莫斯特勒公式)
为3个月以上的儿童配制70毫克/立方米的输液(从70毫克药瓶中)
1.用患者的BSA(根据上述公式计算)和下列公式确定儿童的实际负荷剂量:
BSA (m) × 70 mg/m =负荷剂量。
无论患者的计算剂量是多少，第1天的最大负荷剂量不应超过70mg。
2.在室温下重新加热冷藏的瓶装产品。
3.在无菌条件下加入10.5mL含对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的0.9%氯化钠注射液、无菌注射用水或抑菌注射用水。a .溶解溶液应在≤25°C(≤77°F)下保存不超过1小时。b根据该方法制备的卡泊芬净的最终瓶装浓度为7.2毫克/毫升。
4.根据计算的负荷剂量(步骤1)，从药瓶中抽取相应体积的溶液。在无菌条件下，将该体积(mL)的本品溶液转移至含有250mL 0.9%、0.45%或0.225%氯化钠注射液或乳酸林格氏液的静脉输液袋(或瓶中)。此外，可以在无菌条件下将该体积(mL)的本品溶液加入到体积减少的0.9%、0.45%或0.225%氯化钠注射液或乳酸林格氏液中，最终浓度不超过0.5 mg/mL。当输液保存在≤25°C(≤77°F)的温度下时，必须在24小时内使用，或者当冷藏在2至8°C(36至46°F)的温度下时，必须在48小时内使用。
5.如果计算的负荷剂量小于50mg，可使用50mg药瓶配制药物【参考3个月以上儿童患者50 mg/m输液的配制(从50 mg药瓶中取出)】。溶解后50mg小瓶中卡泊芬净的最终浓度为5.2 mg/mL。
为3个月以上的儿童配制50毫克/立方米的输液(从50毫克药瓶中)
1.用患者的BSA(根据上述公式计算)和以下公式确定儿童的实际每日维持剂量:
牛血清白蛋白(米)× 50毫克/米=每日维持剂量。
无论患者的计算剂量如何，每日维持剂量不应超过70mg。
2.在室温下重新加热冷藏的瓶装产品。
3.在无菌条件下加入10.5mL含对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的0.9%氯化钠注射液、无菌注射用水或抑菌注射用水。a .溶解溶液应在≤25°C(≤77°F)下保存不超过1小时。b根据该方法制备的卡泊芬净的最终瓶装浓度为5.2毫克/毫升。
4.根据计算出的每日维持剂量(步骤1)，从药瓶中抽取相应体积的溶液。在无菌条件下，将该体积(mL)的本品溶液转移至含有250mL 0.9%、0.45%或0.225%氯化钠注射液或乳酸林格氏液的静脉输液袋(或瓶中)。此外，可以在无菌条件下将该体积(mL)的本品溶液加入到体积减少的0.9%、0.45%或0.225%氯化钠注射液或乳酸林格氏液中，最终浓度不超过0.5 mg/mL。当输液保存在≤25°C(≤77°F)的温度下时，必须在24小时内使用，或者当冷藏在2至8°C(36至46°F)的温度下时，必须在48小时内使用。
5.如果实际每日维持剂量大于50mg，可用70mg药瓶配制药物【参考3个月以上儿童70mg/m输液的配制(从70mg药瓶开始)】。溶解后70毫克小瓶中卡泊芬净的最终浓度为7.2毫克/毫升。准备说明:
白色至类似白色的致密粉末将完全溶解。轻轻混合，直到获得澄清的溶液。
b .在溶解过程中和注射前，用肉眼观察溶解的溶液是否有颗粒或变色。不要在溶液混浊或沉淀时使用。
c .本品的配制能保证从药瓶中抽出的10mL溶液能得到全部标示剂量(70mg或50mg)。接受本品治疗的患者报告了过敏反应(参见注意事项)。
成年患者
在临床研究中，1865名成人使用过单剂量或多剂量的注射用卡泊芬净:564名发热性中性粒细胞减少症患者(经验性治疗研究)、382名侵袭性念珠菌病患者、297名食管念珠菌病和/或口咽念珠菌病患者、228名侵袭性曲霉病患者和394名I期临床试验参与者。在经验性治疗研究中，所有患者都接受了恶性肿瘤化疗或造血干细胞移植。在明确诊断为念珠菌感染的患者研究中，大多数患者病情非常严重(如血液系统恶性肿瘤或其他肿瘤、近期大手术、艾滋病)，需要同时进行多种治疗。在未加控制的曲霉病研究中，患者病情均较重，原有疾病复杂(如骨髓或外周血干细胞移植、血液恶性肿瘤、实体瘤或器官移植)，需要同时采用多种治疗方法。
在所有接受本品治疗的成人(总共989人)中，据报告，与药物相关的临床和实验室异常通常较轻，很少导致停药。常见的一般情况有发热、头痛、腹痛、疼痛和寒战(> 1/100)胃肠道恶心、腹泻、呕吐、肝酶水平升高(天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、直接胆红素和总胆红素)、肾血清肌酐升高、贫血(血红蛋白和红细胞压积降低)、心动过速、外周血管性静脉炎/血栓性静脉炎、静脉输液并发症、呼吸系统红色、呼吸困难、皮疹、瘙痒等。
儿童患者
在临床试验中，171名儿童患者接受了本品的单次或多次治疗。儿童患者服用本品的总体临床安全性与成人相似。
在所有接受本品治疗的儿童患者中，报告的临床症状和异常实验室检查结果(总计171)通常较轻，很少导致停药。常见的一般情况有发热、头痛和寒战(> 1/100)肝酶水平(AST、ALT)升高心动过速、外周血管插入处疼痛、潮红、低血压性皮疹和瘙痒；
已经报告了以下上市后不良事件:
肝胆疾病:罕见的肝功能障碍
心血管:肿胀和外周水肿
实验室异常:高钙血症
实验室检查发现:
已报告的其他与药物相关的实验室异常包括:低白蛋白、低钾、低镁血症、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、中性粒细胞减少、尿中红细胞增多、部分凝血活酶时间延长、血清总蛋白减少、尿蛋白增加、凝血酶原时间延长、低钠、尿中白细胞增多和低钙。
儿童患者
在儿童中，其他报告的药物相关实验室检查异常结果包括低钾血症、低镁血症、高血糖症、磷减少、磷增加和嗜酸性粒细胞增多。在使用该产品期间有过敏反应的报告。如果出现过敏症状，应停止使用该产品进行治疗，并进行适当处理。报告的可能由组胺介导的不良反应，包括皮疹、面部肿胀、血管性水肿、瘙痒、发热或支气管痉挛，可能需要停止使用本产品进行治疗和/或适当的治疗。
已在健康成年受试者和成年患者中对本品和环孢霉素的组合进行了评估。在一些健康受试者中，在接受两次剂量为3 mg/kg的环孢菌素并同时使用本品后，丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的水平暂时升高小于或等于正常上限(ULN)的3倍。但停药后恢复正常。当本品与环孢菌素一起使用时，本品的曲线下面积(AUC)将增加约35%。但是，环孢素在血液中的水平没有变化。在对40名使用本品和环孢素1至290天(平均17.5天)的患者进行的回顾性研究中，未发现严重的肝脏不良事件。在接受异基因造血干细胞移植和实体器官移植的患者中，肝酶常如预期出现异常；然而，没有患者的ALT升高被认为与药物治疗有关。5名患者的AST升高被认为与使用本品或环孢霉素有关，但所有升高均小于正常上限的3.6倍。4例患者因各种原因异常停药，其中2例被认为与使用本品或环孢素有关，也可能有其他原因。在侵袭性曲霉病和交感神经使用的前瞻性研究中，6名患者同时使用本品和环孢素2至56天，未发现肝酶升高。所有这些结果表明，当可能的益处超过可能的风险时，可以将该产品给予接受环孢菌素治疗的患者。
孕妇和哺乳期妇女用药
孕妇
目前，尚无关于孕妇使用卡泊芬净的临床数据。在大鼠中，当每天给母鼠5mg /kg的毒性剂量时，卡泊芬净导致胎鼠体重减轻，并增加头和躯干不完全骨化的发生率。此外，在此剂量下，大鼠颈中肋的发生率增加。动物实验表明，卡泊芬净可以穿过胎盘屏障。
除非绝对必要，怀孕期间不应使用本品。
哺乳期妇女
尚不清楚这种药物是否可以通过人乳排出。因此，接受本品治疗的女性不应进行母乳喂养。
儿童用药
充分且对照良好的成人研究结果、儿童患者的药代动力学数据以及关于3个月至17岁儿童患者的以下适应症(参见适应症)的前瞻性研究数据支持本品在3个月至17岁儿童患者中的安全性和有效性:发热、中性粒细胞减少症和疑似真菌感染的患者根据经验进行治疗。中性粒细胞减少症或非中性粒细胞减少症患者侵袭性念珠菌病(包括念珠菌血症)的治疗。治疗食道念珠菌病。治疗难治性或不能耐受其他疗法的侵袭性曲霉病患者。尚未对新生儿和3个月以下婴儿进行关于本品疗效和安全性的前瞻性临床试验。
尚未在儿童中研究由念珠菌引起的心内膜炎、骨髓炎和脑膜炎。作为儿童侵袭性曲霉病的初始治疗，本品尚未进行研究。
老年患者用药
与健康青年男性相比，健康老年男女(65岁或以上)的卡泊芬净血浆浓度略有上升(AUC上升约28%)。在接受经验性或侵袭性念珠菌病治疗的患者中，与年轻人相比，在老年人中也发现了相同的年龄差异效应。老年患者(65岁或以上)无需调整药物剂量。体外实验表明，醋酸卡泊芬净不抑制细胞色素P450(CYP)系统中的任何酶。在临床研究中，卡泊芬净不会通过CYP3A4诱导其他药物的代谢变化。卡泊芬净不是P-糖蛋白的底物。卡泊芬净是细胞色素P450的不良底物。
在两项临床研究中发现，环孢素(4mg/kg一次或3mg/kg两次)可使卡泊芬净的AUC增加35%左右。AUC的增加可能是由于肝摄取卡泊芬净减少。本品不会增加环孢素的血浆浓度。本品与环孢素同时使用时，肝酶ALT、AST水平会暂时升高。在对40名使用本品和环孢素1至290天(平均17.5天)的患者进行的回顾性研究中，未发现严重的肝脏不良事件(见注意事项)。
成人健康受试者的临床研究表明，本品的药代动力学不受伊曲康唑、两性霉素B、霉酚酸酯、奈非那韦或他克莫司的影响。本品对伊曲康唑、两性霉素B、利福平或霉酚酸酯活性代谢物的药代动力学没有影响。
本品可将他克莫司(FK-506)的血药浓度(C12hr)降低26%至下标(C12hr)。对于同时接受两种药物的患者，建议采用标准方法检测他克莫司的血药浓度，并适当调整他克莫司的剂量。
两项药物相互作用的临床研究表明，利福平可诱导和抑制卡泊芬净的消除，稳态表现为净诱导。在一项研究中，利福平和卡泊芬净在同一天一起给药14天。在第二项研究中，单独利福平的诱导在14天后达到稳定状态，然后利福平和卡泊芬净一起给药14天。当利福平的诱导达到稳态时，卡泊芬净的AUC或最终输注浓度变化很小，但卡泊芬净的谷浓度下降约30%。利福平的抑制作用是当利福平和卡泊芬净同一天开始用药时，第一天卡泊芬净的血药浓度短暂升高(AUC升高约60%)。当在现有的利福平治疗中加入卡泊芬净时，没有发现这种抑制作用，并且卡泊芬净的浓度没有增加。此外，成人药代动力学检查结果表明，当本品与其他药物清除诱导剂(依法韦仑、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西平)一起使用时，卡泊芬净的临床浓度可能会降低。目前获得的数据表明，卡泊芬净清除中的诱导型药物清除机制更像是一个摄取和转运过程，而不是代谢过程。因此，当本品与药物清除诱导剂如依法韦仑、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平一起使用时，应考虑每日剂量为70mg(见用法用量)。
在儿童中，药代动力学数据的回归分析显示，地塞米松和本品的联合使用可导致卡泊芬净的浓度在临床上显著降低。这一结果表明，儿童患者在诱导剂作用下的衰退与成人相似。在儿童中，当本品与药物清除诱导剂(如利福平、依法韦仑、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西平)联合使用时，本品的每日剂量可调整至70mg/m(实际每日剂量不超过70mg)。
过量
在临床研究中，已经使用的最大剂量是210mg，曾经给过6个健康的成年人，耐受性良好。另外每日100mg连续给药21天，用于15名成年健康受试者，结果耐受性良好。卡泊芬净不能通过透析去除。醋酸卡泊芬净是由灵芝发酵产物合成的半合成脂肽化合物。醋酸卡泊芬净可以合成β (1，3 3)-D-D-葡聚糖，这是许多丝状真菌和酵母细胞壁的基本成分。哺乳动物细胞中没有P(1，3) -D-葡聚糖。
体外药理学研究表明，卡泊芬净对多种致病性曲霉属和念珠菌属真菌具有抗菌活性。目前，检测β(1，3)-D-葡聚糖合成抑制剂的标准药敏试验方法尚未建立。而且药敏试验结果和临床结果没有必然联系。
小鼠和大鼠静脉注射卡泊芬净的LD50约为25-50毫克/公斤。尚未对动物进行长期研究来评估卡泊芬净的潜在致癌性。
小鼠和大鼠静脉注射卡泊芬净的LD50约为25-50毫克/公斤。
尚未对动物进行长期研究来评估卡泊芬净的潜在致癌性。
在一系列体外研究中，未发现卡泊芬净具有致突变性或遗传毒性。此外，在小鼠骨髓染色体试验中，静脉注射卡泊芬净剂量高达12.5mg/kg时，未发现遗传毒性。
体外活性
卡波芬净具有体外抗曲霉菌(包括烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、构巢曲霉、土曲霉和白曲霉)和念珠菌(包括白念珠菌、都柏林念珠菌、光滑念珠菌、吉利曼念珠菌、普通念珠菌、解脂念珠菌、葡萄牙念珠菌、近平滑念珠菌、皱褶念珠菌和热带念珠菌)的活性。根据CLSI(原国家临床实验室标准委员会[NCCLS])方法M38-A2(针对曲霉菌)和方法M27-A3(针对念珠菌)的改进版本，进行药物敏感性试验。
卡泊芬净对念珠菌的解释标准(或断裂点)仅适用于CLSI微量肉汤稀释法M27-A3进行的实验。念珠菌的生长在24小时内被部分抑制，以确定最小抑制浓度(MIC)。必须根据表1中提供的标准解释通过CLSI肉汤稀释法M27-A3获得的卡泊芬净的MIC值。
当使用欧洲委员会抗生素敏感性试验(EUCAST)时，卡泊芬净对念珠菌的断裂点尚未确定。
对于曲霉属和其他丝状真菌，在CLSI或EUCAST方法中尚未确定标准化药物敏感性试验技术或解释断点。静脉注射单剂量卡泊芬净65438±0小时后，血药浓度呈多相下降。输注后立即出现短期α相。然后出现半衰期为9到11小时的β相。此外，还会有一个半衰期为40-50小时的γ。影响卡泊芬净血浆清除率的主要机制是药物分布，而不是排泄或生物转化。放射性标记剂量的药物约有75%被回收:465438±0%在尿中，34%在粪便中。在给药后的最初30小时内，卡泊芬净几乎没有排泄或生物转化。卡泊芬净与白蛋白的结合率很高(约97%)。卡泊芬净通过水解和N-乙酰化缓慢代谢。少量卡泊芬净以原型药物的形式从尿液中排出(约1.4%的给药剂量)。原型药物的肾清除率低。