乙肝病毒是什么时候发现的？谁知道乙肝的历史发展？

[编辑此段落]概述

乙型肝炎是一种由HBV引起的世界性疾病。发展中国家的发病率很高。据统计，全球无症状乙肝病毒携带者(HBsAg携带者)超过2.8亿，中国约占9300万。大部分无症状，1/3有肝损害的临床表现。目前，中国有3000万乙肝患者。乙肝的特点是起病缓慢，亚临床型和慢性型较为常见。非黄疸型HBsAg容易慢性化。该疾病主要通过血液、母婴和性接触传播。乙肝疫苗的应用是预防和控制乙肝的根本措施

[编辑本段]病因学

乙型肝炎病毒(HBV)是一种特殊的嗜肝病毒。近年来，由于核酸分子杂交技术的进步，在肝外器官细胞中也能检测到HBV-DNA。北京鸭乙型肝炎病毒的实验研究提供了肝外细胞复制的证据。人类HBV也可能在肝外细胞中复制，这需要进一步研究。电镜观察HBV感染者血清中有三种病毒颗粒:①戴恩颗粒(HBV颗粒)，外壳蛋白为HBsAg，核心含有HBV-DNA和HBV DNA AP(DNA-聚合酶)、HBcAg和HBeAg；②小球形颗粒；③管状颗粒。后两者是HBV复制过程中多余的病毒外壳(HBsAg ),不含核酸。

HBV基因组(HBV-DNA)由具有不完全环状结构的双链DNA组成，含有3200个核苷酸。由于其宿主范围小，通过体外细胞培养进行病毒分离并不成功。近年来，随着分子克隆技术的应用和体外细胞系转染的成功，人们对HBV复制的过程有了进一步的了解。HBV-DNA分为负链(长链)和正链(短链)。其负链有四个开放阅读框(ORF):①S): ① S基因区，由S基因、前S2基因和前S1基因组成。分别编码HBsAg、前S、前S-1和多聚人血清白蛋白受体(PHSA-R)；②C基因区，由前C基因和C基因组成。编码HBeAg和HBcAg分别是；③P基因区，编码HBV-DNAp，具有逆转录酶活性；④X基因区，编码HBxAg，具有激活HBcAg基因的功能。

HBV基因组虽然是双链环状DNA，但其复制过程具有RNA逆转录病毒的特征，需要逆转录酶活性产生RNA/DNA中间体，然后继续复制。过程如下:①在来自病毒和/或细胞的DNA-p的作用下，正链首先延伸形成共价闭合的环状DNA。②以此为模板，在宿主肝细胞酶的作用下转录成复制中间体。③以此为模板，通过逆转录酶的作用形成第一代和第二代DNA。该双链DNA被部分环化，即完成了HBV-DNA的复制。

对HBV突变体的研究是由于HBV复制模式的特殊性，即在mRNA中间体的逆转录过程中，由于缺少校对基因，很容易发生HBV-DNA序列变异。①S区基因突变导致HBsAg亚型、血清HBsAg抵抗和HBV-DNA阳性乙型肝炎的改变，给临床诊断带来困难。有些人接种B疫苗后产生抗-HBs，但仍可被HBs区基因突变株感染，从而避开宿主的免疫反应。②前C基因区突变与HBV感染后免疫和重型肝炎有关。一般认为，乙肝患者HBeAg转阴，抗-HBe转阳，意味着HBV复制活性减弱，临床症状改善。但HBeAg转阴后，部分患者仍有病毒复制和进行性发展。除了HBsAg和抗-HBe外，其血清中还可检测到HBV-DNA和抗-HBcIgM，其肝脏中的HBcAg为阳性，排除其他肝损害原因，提示其病情变化与HBV有关。其特点是难以自然缓解，常发展为肝硬化，对抗病毒治疗反应差。研究表明，这类患者感染了具有前C基因突变的HBV突变株。③P基因突变可减弱或停止HBV复制。④X区基因突变会阻碍HBxAg的合成。

近年来发现，部分HBV感染者的抗-HBc一直检测不出来；部分恢复期患者检测不到抗-HBs，甚至部分患者HBV标志物阴性，但可检测到HBV-DNA，肝细胞和肝细胞膜内有HBcAg和HBsAg。用这类患者的血清感染黑猩猩会导致典型的肝炎表现。有学者曾称之为HBV2。最近的研究表明，对这些患者血清中的HBV-DNA序列分析发现，在S区、C区和X区存在多个点突变，提示HBV2是HBV的突变株。

HBV基因突变的原因是病毒适应宿主细胞环境并抵抗其免疫反应，可发生在自然HBV感染、HBV疫苗接种、特异性免疫治疗和干扰素治疗过程中，或最初的HBV感染是HBV突变感染的一种。具体诊断指标及其临床意义如下:

一.乙型肝炎表面抗原和抗乙型肝炎表面抗原

HBsAg血清中HBsAg阳性是HBV感染的标志。它具有抗原性和非传染性。但由于HBsAg常与HBV共存，被认为是传染性标志之一。但需要注意的是，HBV-DNA可以从X基因区的终点反向整合到肝细胞中。整合后S基因强表达，HBsAg持续产生。整合的HBcAg基因组被抑制，HBeAg和HBcAg不表达。在这种情况下，即使HBV已从体内被清除，HBsAg仍可持续呈阳性。理论上，这种HBsAg阳性的血液是不会传染的。急性HBV感染后，血清中首先出现HBsAg，整个急性期可呈阳性，恢复期滴度可下降或转阴。如果HBsAg持续阳性半年以上，称为慢性HBsAg携带者(无症状HBsAg携带者)，可持续阳性数年。一般认为，HBsAg滴度与病变程度不成正比。肝功能正常，HBsAg滴度高，肝脏可为重要病变。如果HBsAg阴性，DNAp阴性，说明没有重要的传染性。反之，肝功能异常，HBsAg滴度不高，肝脏可能有明显病变，如部分肝硬化、肝癌患者HBsAg阴性或滴度低。无症状HBsAg携带者和慢性活动性乙型肝炎均可有相同的HBsAg滴度变化，不能代表疾病的严重程度。因子分解不能作为判断疾病严重程度和药物治疗效果的指标。

免疫电镜和免疫荧光证实HBsAg存在于肝细胞胞浆中，而血清中HBsAg为阴性，其机制尚未阐明。其中一个已知的原因是目前的RIA检测方法灵敏度为10-5，检测不到最小感染量(10-7)，因此存在10%的假阴性。因此，以阳性判断HBsAg具有诊断意义，阴性不能排除HBV感染。近年来发现血清中的HBV标记物均为阴性，而白细胞或肝细胞中检测到HBV-DNA，说明HBV感染的判定或排除不能仅依据HBsAg阳性与否来判断，还要结合其他标记物来判断。

HBsAg有10个亚型，各亚型之间存在不完全的交叉免疫。近年来，用亚型单克隆抗体进行的研究表明，D和Y、W和R决定簇可以同时存在于同一病毒抗原颗粒上，形成adwr、aywr、adyw和adyr的复杂亚型。其机制是①不同亚型病毒的双重感染；②某些HBV DNA在感染单一亚型病毒后发生点突变。临床表现为病情反复，肝脏损害严重，因此部分HBV感染者同时为HBsAg阳性和抗-HBs阳性。

抗-HBs是感染HBV或接种乙肝疫苗后产生的保护性抗体。首次感染HBV后6 ~ 23周出现抗-HBs，约20%出现在感染早期，进入HBsAg消失后数月至1年恢复期。抗-HBs阳性表示已获得免疫力。定量检测抗-HBs滴度，认为抗-HBs滴度≥IUml说明有保护作用。

二。S1之前、S2之前和S之前的版本

1 .早于S1、早于S2

两者都是HBV复制指标。

2.反前S

如果抗-pre-S呈阳性，HBV正在或已经被清除。

三。HBcAg与抗HBC

HBCAg是HBc复制的指标。外周血中没有游离的HBcAg。Dcne颗粒经去污剂处理后，可释放出HBcAg，故血清中一般检测不到。它存在于受感染的肝细胞核和肝匀浆中。近年来认为肝细胞中HBcAg的存在是引起免疫反应并导致肝细胞坏死的重要靶抗原，抗HBc具有免疫作用。

抗HBc是HBV感染的标志。抗HBc IgM阳性是急性或近期HBV感染的指标，提示存在病毒复制。其高滴度代表急性期，低滴度代表慢性HBV感染或无症状HBsAg携带者。阳性抗HBc IgG是既往HBV感染的指标。

单一抗-HBc阳性，如以下情况所示:①急性①HBV感染后恢复期早期(窗口期)，HBsAg消失，抗-HBs未出现。②免疫后，-HBs消失或低于检测水平。③HBsAg携带者，HBsAg低于检测水平。④抗-HBc通过胎盘被动地从母亲传递给婴儿。

HBeAg是HBV复制的重要指标。它存在于HBsAg阳性的血液中。当HBsAg阴性，HBeAg阳性时，原因有:①检测HBsAg的方法不灵敏；②血清中类风湿因子的干扰；③HBsAg与抗-HBs形成免疫复合物，检测不到HBsAg；④HBsAg消失或抗-HBs出现后，血清中仍有Dane颗粒，其外壳中的HBsAg被-HBs包裹，故检测不到HBsAg。

⑤试剂、操作等因素可导致HBeAg假阳性。

动词 （verb的缩写）HBV-DNA和DNA-p

阳性HBV DNA是HBV复制最可靠的指标。近年来，聚合酶链反应(PCR)作为一种体外DNA扩增技术，灵敏度提高了65，438+000倍以上(65，438+00 fg/ml)，可以检测出极少量的病毒。HBV-DNA-p是HBV核心的DNA-p，在病毒复制过程中起反向酶的作用。DNA-p的活性是HBV恢复活性的重要指标。检测HBV-DNA和DNA-p有助于判断HBV感染者的病毒复制和传染性程度，更敏感地评价抗病毒药物的疗效。

简言之，HBV标记的序列如下

HBsAg、HBeAg、抗-HBc-(抗-HBcIgM、抗-HBcIgG)、抗-HBc、抗-HBs，以上几项同时检测可以说明HBV感染的分期。

[编辑本段]发病机制

乙肝的发病机制非常复杂，有大量的研究数据，但至今尚未完全阐明。目前认为，肝细胞损伤不是HBV在肝细胞中复制的结果，而是由T细胞毒性反应介导的。人感染HBV后，可引起细胞和体液免疫反应，并刺激自身免疫反应和免疫调节功能障碍。这些免疫反应对乙型肝炎的临床表现和预后有重要意义。急性肝炎当免疫功能正常并感染HBV时，其细胞毒性T细胞(Tc细胞)攻击感染的肝细胞，受损的肝细胞向血液中释放HBV，与特异性抗体结合，产生更多的干扰素，导致HBV的消除和疾病的恢复。2.慢性活动性肝炎见于免疫缺陷和免疫调节紊乱的患者。感染HBV后，Tc细胞功能异常，或者特异性抗体阻断了部分肝细胞的靶抗原，限制了T细胞的毒性反应，导致部分肝细胞受损。干扰素产量减少，HBV继续复制。特异性抗体形成不足，肝细胞被HBV反复入侵，导致慢性感染。此外，肝细胞膜特异性脂蛋白(Lsp)因HBV感染形成自身抗原，刺激B细胞产生抗Lsp(IgG型)。当抑制性T细胞(Ts细胞)的活性降低时，自身免疫ADCC效应会对肝细胞造成进行性损害。3.慢性迁延性肝炎和无症状HBsAg携带者在免疫功能低下时感染HBV，不能产生有效的免疫反应，导致肝细胞轻度或无损伤。尤其是无症状的HBeAg携带者，缺乏干扰素，不能清除病毒，从而长期携带HBV。4.重症肝炎急性重症肝炎的发生，由于机体免疫反应过于强烈，大量HBV感染的肝细胞在短时间内被T细胞毒性反应迅速破坏；或在短时间内形成大量抗原抗体复合物，激活补体，引起局部过敏反应(Arthus反应)，引起大量肝细胞坏死；肠源性内毒素的吸收可引起施瓦茨曼反应和肝细胞缺血性坏死。单核巨噬细胞释放α-肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL-1、白三烯等细胞因子，促进肝细胞损伤。亚急性重型肝炎的发病机制与急性重型肝炎相似，但进展缓慢。慢性重型肝炎的发病机制复杂，需要进一步研究。

[编辑此段]病变

肝脏病变是最明显的，并且遍及整个肝脏。基本病理变化为肝细胞变性、坏死、炎性细胞浸润、肝细胞再生和纤维组织增生。

I .急性肝炎

①肝细胞弥漫性变性，细胞肿胀成球形(气球样变性)，肝细胞嗜酸性变性和嗜酸性小体；②肝细胞点状或灶状坏死；③肝细胞再生，汇管区轻度炎性细胞浸润。

黄疸型和非黄疸型肝脏病变只是程度不同，前者可引起肝脏内胆汁淤积。

二。慢性肝炎

①慢性迁延性肝炎与急性肝炎相同，程度较轻，分叶界限完整。②慢性活动性肝炎比急性肝炎更严重，有碎片坏死、边界板断裂或桥状坏死。严重者肝小叶破坏，肝细胞呈不规则结节状增生，肝小叶及汇管区胶原和纤维组织增生。

三。重型肝炎

1.急性重型肝炎可分为两种类型

(1)坏死型表现为大量肝细胞坏死。肝脏缩小，肝细胞溶解消失，肝小叶周围仅残留少量肝细胞。一般无肝细胞再生和纤维组织增生，残存肝细胞和小胆管内有胆汁淤积。

(2)水肿型突出病变是肝细胞显著的气球样改变，相互挤压形成“植物细胞”状，有肝细胞局灶性坏死。

2.亚急性重型肝炎可见从老到新大小不一的亚大量和大面积肝坏死，与肝细胞结节样增生和汇管区结缔组织增生并存。

3.慢性重型肝炎继发于慢性活动性肝炎或肝炎后肝硬化基础上的亚大块或大块肝坏死。累及多个肝小叶，形成假小叶，肝组织结构高度变形。

[编辑本段]临床表现

HBV感染的特点是临床表现多样，潜伏期长(约45 ~ 160天，平均60 ~ 90天)。

1.急性乙型肝炎的发病比甲型肝炎慢..

(1)黄疸型临床上可分为黄疸前期、黄疸期和恢复期，整个病程持续2-4个月。多数患者在黄疸早期有胃肠道症状，如厌油、食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、乏力等。部分患者出现低热或血清病样症状，如关节痛、荨麻疹、血管神经性水肿、皮疹等。，比甲型肝炎更常见。病程与甲型肝炎相似，但少数患者在长期治疗后转为慢性肝炎。

(2)无黄疸症状较轻或无临床症状，多在体检或检查其他疾病时发现单项ALT升高，易转为慢性。

2.胆汁淤积型

与甲型肝炎相同，表现为长期肝内梗阻性黄疸，而胃肠道症状较轻。肝肿大和肝内梗阻性黄疸的检查结果持续数月。

3.慢性乙肝病程在6个月以上。

(1)慢性迁延性肝炎(慢肝转移)临床症状较轻，无黄疸或黄疸较轻，肝脏轻度肿大，脾脏一般无法触及。肝功能损害较轻，多项式表现为单项ALT波动，麝香混浊，血浆蛋白无明显异常，一般无肝外表现。

(2)慢性活动性肝炎(慢性活动性肝炎)临床症状较重，持续或反复发作，体征明显，如肝病面、蜘蛛痣、肝掌，可有不同程度的黄疸。肝脏肿大，质地中等偏硬，多为脾肿大。肝功能明显受损，ALT持续或反复升高，麝浊明显异常，血浆球蛋白升高，A/G比值下降或倒置。部分患者有肝外表现，如关节炎、肾炎、干燥综合征、结节性动脉炎等。抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体等自身抗体可呈阳性。也可以看到没有黄疸的人和非典型的人。虽然病史较短，症状较轻，但有慢性肝病和肝功能损害的迹象。或者看似慢性迁延性肝炎，但经肝组织病理检查确诊为慢性活动性肝炎。

近年来，随着HBV-DNA前C基因突变的研究进展，已有学者主张根据HBeAg和抗HBe将慢性乙型肝炎分为两型:①HBeAg阳性的慢性肝炎(典型的慢性乙型肝炎)是由HBV野生型毒株感染引起的，其病程有HBeAg阳性和抗HBe阳性两个阶段。与以前的观点一致，HBeAg阳性代表体内HBV复制活跃，血清HBV-DNA阳性，肝功能受损，肝组织出现病理改变。当HBeAg转阴，抗HBe转阳，说明HBV复制减弱或停止，血清中HBV-DNA转阴，肝功能恢复正常，肝组织病变改善。②抗-HBe阳性慢性肝炎(非典型慢性乙型肝炎)被认为是由HBV前C基因突变感染引起的。其血清HBeAg阴性，抗HBe阳性，HBV-DNA仍在体内复制，其肝脏呈严重进行性病变，易发展为重型肝炎。

4.重型乙型肝炎

(1)急性重型肝炎(暴发性肝炎)起病类似急性黄疸型肝炎，但有明显的高度疲劳的消化道症状，如食欲不振严重，经常恶心、呕吐、腹胀，发病后10天内出现肝性脑病。大多是生病后

第3 ~ 5天，首先出现兴奋、欣快、多语、人格和行为异常、白天嗜睡和晚上睡不着、昼夜错位、视力模糊和走路不稳。出现迷失方向和计算能力，进一步发展为兴奋和狂躁尖叫。严重时脑水肿可导致颅内高压，如血压升高、球结膜水肿，甚至两侧瞳孔不等，导致脑疝。因此，预防和积极治疗脑水肿，预防脑疝具有重要意义。黄疸出现后迅速加深，肝脏浊音区变窄，有明显出血倾向。一般无腹水或后期出现，3年内常死于脑疝、出血等并发症。

(2)亚急性重型肝炎发病与一般急性黄疸型肝炎相同，10天后加重，表现为高度乏力、腹胀、无食欲、黄疸加重、出血倾向明显。后期出现肝肾综合征和肝性脑病。病程为几周至几个月。这种类型容易发展成坏死性肝硬化。也可能发病后以肝性脑病为首发症状，但病史超过10天，其他如急性重型肝炎。

(4)无症状HBsAg携带者大多无症状，体检时发现HBsAg阳性，肝功能正常或部分单项ALT升高。更少的迹象。

老年病毒性肝炎的临床特点是起病慢，症状轻，与病情严重程度不相符。恢复慢，容易慢性化。重型肝炎和慢性活动性肝炎发病率较高，尤其是亚急性和慢性重型肝炎。

[编辑本段]辅助检查

1.肝功能检查

包括胆红素、百里酚浊度试验、AST、ALT、A/G、凝血酶原时间、血清蛋白电泳等。

2.特异性血清病原学检查

包括HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc、抗HBcIgM。HBV-DNA的条件检测，

DNA-p，前S1，前S2等。原位杂交检测肝脏HBV DNA。