蓖麻毒素的完整信息
小鼠静脉注射LD50为2.7μg/kg，腹腔注射为7～10μg/kg。狗的LD50值为0.6微克/千克；对人类的致死剂量约为7毫克。
蓖麻毒素除了可以通过消化道毒害水和食物外，还可以作为国际间谍情报人员和恐怖分子进行阴险和破坏性活动的毒素战武器。1978年，伦敦的国际间谍在公共场所使用含有蓖麻毒素的伞尖行刺，一名被刺者中毒身亡。与此同时，法国巴黎也有类似的事件和发生。
研究历史、理化性质、毒理学、毒性机制、抑制蛋白质合成、诱导细胞因子损伤、脂质过氧化损伤、诱导细胞凋亡、治疗、研究历史由于其毒性很强，诊断和治疗都比较困难，早在第一次世界大战时，美军就将其作为候选化学战剂进行了广泛的研究，并生产了1700公斤的粗蓖麻毒素(代号WA)。蓖麻毒素的理化性质(图1)蓖麻毒素的一级和二级结构清晰，由A和B两条链组成，A链比B链略短，两条链由一个二硫键连接。它含有共价键合的糖分子，糖的主要成分是甘露糖、葡萄糖和半乳糖。分子量为66000。在0.1摩尔半乳糖溶液中，该毒素可在冰箱中保存数月而不失去活性，但煮沸后易失去活性。蓖麻毒素是从蓖麻种子中提取的一种植物糖蛋白，分子量为64000。毒素由两条多肽链A和B组成，它们通过二硫键连接。目前A链和B链的氨基酸序列和二级结构基本清楚。毒素B链含有两个半乳糖或半乳糖残基的结合位点，可与细胞表面含有半乳糖残基的受体结合，通过内陷进入细胞质发挥毒性作用。蓖麻毒素A链和B链也分别含有1和2个糖分支，链端带有甘露糖残基，可与网状内皮细胞，尤其是巨噬细胞结合。后者的细胞表面富含甘露糖受体，可优先摄取蓖麻毒素，在毒素的生物学功能中发挥重要作用。蓖麻籽的毒理学蓖麻毒素是一种细胞毒性物质。当毒素进入体内时，A链和B链被分开。A链透过细胞膜进入细胞质，主要是使真核细胞的核糖体抑制失活，从而抑制蛋白质的合成。b链与细胞表面结合，通过内陷转移到细胞内，可以促进A链进入细胞质。蓖麻毒素对艾氏腹水瘤细胞、LD12白血病、B16黑色素瘤和Levins肺癌细胞有明显的抑制作用，主要是通过抑制蛋白质合成来杀死癌细胞。此外，还发现它与其他药物有协同作用，如蓖麻毒素与阿霉素联合，对杀伤白血病细胞有显著的协同作用。临床表现:小鼠LD50静脉注射为2.7μg/kg，腹腔注射为7 ~ 10μg/kg；狗的LD50值为0.6微克/千克；对人类的致死剂量约为7毫克。中毒几小时后出现症状。早期有精神萎靡、恶心呕吐、腹痛腹泻、便血；其次是脱水、血压下降、休克和嗜睡；严重者可出现抽搐、昏迷、闭牙；最后死于循环衰竭。少数患者可出现发热、黄疸、便血、蛋白尿、无尿或血尿，最终死于酸中毒和尿毒症。该毒素易损伤肝、肾等实质器官，导致出血、变性、坏死。它能凝集和溶解红细胞，抑制心血管和呼吸中枢的麻痹，是致死的主要原因之一。毒性机制抑制蛋白质中蓖麻毒素的合成，具有较强的细胞毒性，属于蛋白质合成抑制剂或核糖体失活剂，这也是其在构建免疫毒素时应用于蓖麻毒素的主要原因。70年代阐明了合成机理。首先，毒素凭借B链上的半乳糖结合位点与细胞表面带有末端半乳糖残基的受体结合，促使整个毒素分子以内陷的方式进入细胞，形成胞内被膜，毒素从胞内被膜进入细胞质，然后蛋白链之间的二硫键被还原断裂，A链游离出来。链A是一种蛋白酶，作用于真核细胞中核糖体60S亚基的28S rRNA，水解A4324位点的腺嘌呤N糖苷键，使其失去腺嘌呤，失去对RNase的抗性而被降解，不能与延伸因子(EF-2)结合，从而干扰核糖体、EF-2和鸟嘌呤三磷酸腺苷(GTP)复合物的形成，导致蛋白质合成受到抑制。引起了研究者的关注:① B链对A链的毒性起着重要的促进作用。②细胞内链间二硫键的还原性断裂在毒素毒性中起重要作用。最新研究表明，B链上的半乳糖结合位点也与毒素的体内毒性有关。目前，蓖麻毒素诱导细胞因子损伤的机制大多被认为是由* * *淋巴细胞产生的。主要是肝脏中的巨噬细胞和库普弗氏细胞。这些细胞表面含有甘露糖受体，可特异性结合蓖麻毒素分子中的三个末端甘露糖残基，并优先被摄取。蓖麻毒素诱导的细胞因子分泌具有剂量和时间依赖性。毒素是否能诱导其他细胞因子的产生，细胞因子是否具有网络免疫调节功能，还有待探讨。在1986中，Tracey等人发现蓖麻毒素中毒大鼠的肠道损伤与TNF/Chchectin处理的大鼠相似。1991年，Nadkami和Deshphude认为蓖麻毒素中毒后的许多现象，如发热、肝出血坏死、腹水、胸腔积液渗出、肠出血坏死性炎症等，都与肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL-1)和IL-6有关。在1993中，Licastro等人检测到蓖麻毒素诱导体外培养的外周血单个核细胞分泌TNF-α和IL-1β，在蓖麻毒素中毒大鼠的血浆中也检测到低水平的TNF-α。Mudlooon等人在1994中发现，体内注射抗TNF抗体会明显降低蓖麻毒素对小鼠的氧化损伤。从65438到0997，董菊英等人还报道了蓖麻毒素中毒小鼠肝脏中TNF的免疫组织化学定位。细胞因子参与机体损伤的另一个例子是:对于蓖麻毒素构建的免疫毒素1，通过阻断或拮抗这些细胞因子的功能，可以减轻II期临床试验患者的副作用，包括发热、肌痛和毛细血管渗漏综合征。蓖麻毒素的毒性具有明显的剂量依赖性。该毒素诱导细胞因子产生、体内脂质过氧化损伤和靶细胞凋亡等。，都是在小剂量范围内，而大剂量蓖麻毒素的毒性仍主要表现为抑制蛋白质合成。毒素诱导的体内细胞因子产生和脂质过氧化损伤与巨噬细胞特异性摄取其糖链末端的甘露糖残基并激活巨噬细胞有关，是毒素损伤的继发效应。蓖麻毒素等蛋白质合成抑制剂诱导细胞凋亡的理论研究可能对现有的细胞凋亡理论有重要的补充价值。脂质过氧化损伤蓖麻毒素与巨噬细胞的相互作用，不仅诱导细胞免疫，还诱导自由基和活性氧的产生，导致脂质过氧化。1991年，Muldoon和Stohes发现蓖麻毒素可诱导小鼠脂质过氧化，导致尿中丙二醛、甲醛、丙酮增加。1992的研究表明，毒素中毒36小时后，各器官的脂质过氧化(MDA含量)强度、还原型谷胱甘肽的减少和DNA单链断裂程度最强，肝脏损伤最严重。结合以往的研究，谷胱甘肽可以部分抵抗致死量的毒性作用，具有潜在的化学保护作用。因此，Muldoon等人认为，蓖麻毒素引起的氧化可以归结为蓖麻毒素的毒性机制。TNF-α抗体和铁离子在调节蓖麻毒素诱导的脂质过氧化和氧化损伤中起重要作用。给小鼠注射抗TNF-α抗体可明显降低尿液中丙二醛、甲醛和丙酮的含量。铁离子和去铁胺的掺杂可分别提高和降低蓖麻毒素诱导的脂质过氧化水平。蓖麻毒素引起体内氧化损伤的机制有待进一步探讨。诱导凋亡、坏死和凋亡是细胞死亡的两种方式。毒素和抗癌药物是导致细胞凋亡的三大因素之一。过去，化疗药物被认为是通过引起靶细胞不可逆的代谢紊乱来杀死肿瘤细胞。近年来，人们认为PCD(程序性细胞死亡)是通过改变生理环境来达到疗效。在65438-0989中，Leek等人报道了在蓖麻毒素中毒的病理学研究中，在肠上皮细胞的细胞质中观察到凋亡样变化。1990，华林报道；蓖麻毒素可诱导巨噬细胞，未成熟T细胞发生DNA断裂，被认为是凋亡相关的生化变化之一。1991年，他们报道了蓖麻毒素诱导上皮样细胞出现凋亡样的形态学改变。在1996中，傅等报道蓖麻毒素可诱导小鼠甲状腺和脾脏细胞凋亡。蛋白质合成抑制剂如蓖麻毒素诱导细胞凋亡的机制与其抑制蛋白质合成无关，也不需要Ca2+依赖性核酸内切酶的参与，而与它们增加细胞内三磷酸肌醇水平有关。此外，有报道称巨噬细胞的粘附能阻止蓖麻毒素诱导的巨噬细胞凋亡。蓖麻毒素的抗吞噬作用可能直接导致DNA断裂，诱导细胞凋亡。资料表明，引起细胞坏死的有害因素在强度较高时可导致细胞坏死，但在强度较低时可引起细胞凋亡。蓖麻毒素诱导的细胞凋亡也存在剂量依赖性。总之，蓖麻毒素诱导的细胞凋亡与传统的蓖麻毒素作为蛋白质合成抑制剂并不矛盾。治疗后立即用高锰酸钾或木炭混悬液洗胃，随后口服盐泻药和高级应急措施，排出未吸收的毒物。口服牛奶、蛋清、阿拉伯胶保护胃黏膜。如出现昏迷、嗜睡等症状，可皮下注射可拉明、樟脑磺酸钠，必要时可使用洋地黄制剂。如因大量呕吐和严重腹泻而脱水，应及时静脉滴注大量5%葡萄糖生理盐水或低分子右旋糖酐，防止脱水引起休克，并稀释和排出毒素。注意纠正酸中毒，抽搐时给予苯巴比妥等镇静剂。在条件允许的情况下，尽快注射抗蓖麻毒素血清和输血。高锰酸钾