药物发展的历史

19世纪末，化学工业的兴起和埃利希化疗概念的确立，为20世纪初化学药物的合成和进步奠定了基础。例如，早期含有锑和砷的有机药物用于治疗锥虫病、阿米巴病和梅毒。在此基础上，研制出治疗疟疾和寄生虫病的化学药物。20世纪30年代中期发现白朗多喜和磺胺后，合成了一系列磺胺类药物。青霉素的疗效在1940得到肯定，β-内酰胺类抗生素发展迅速。化疗的范围日益扩大，不再植根于细菌感染的疾病。随着woods和FildeS的抗代谢理论在1940的建立，不仅阐明了抗菌药物的作用机制，也为寻找新药开辟了新的途径。比如根据抗代谢理论，找到抗肿胀药、利尿药、抗疟药。还开展了药物结构与生物活性关系的研究，为新药和前体的创制提供了重要依据。20世纪30 ~ 40年代发现的化学药物最多，是药物化学史上的大丰收时期。20世纪50年代以后，新药的数量比初期少了，药物在体内的作用机制和代谢变化逐渐明确，导致了以生理生化作用和病因为基础寻找新药，改进了单纯从药物的有效基团或基本结构寻找新药的方法。例如，利用潜伏期和前体药物的概念，我们可以设计出能够减少毒副作用和提高选择性的新化合物。1952年，治疗精神分裂症的氯丙嗪被发现后，在精神和神经系统疾病的治疗上取得了突破。自20世纪60年代中期以来，非甾体抗炎药一直是一个活跃的研究领域，一系列新型抗炎药相继上市。20世纪60年代以后，构效关系的研究迅速发展，从定性研究转向定量研究。定量构效关系(quantitative structure-activity relationship，QSAR)是对化合物的结构信息、理化参数和生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究结构与活性之间的定量变化规律，从而为药物设计提供理论依据，指导先导化合物的结构改造。常用的QSAR方法包括Hansch线性多元回归模型、Free-WilSon加成模型和Kier分子连接性。所用的大多数参数都是从化合物的二维结构中测得的，称为二维定量构效关系(2D-QSAR)。20世纪50-60年代是药物化学发展的重要时期。自20世纪70年代以来，人们对药物的潜在作用靶点进行了深入研究，逐渐了解了它们的结构和功能。此外，分子力学、量子化学和药学科学的渗透，以及X射线衍射、生物核磁共振、数据库和分子图形学的应用，为研究药物和生物大分子的三维结构、药效构象和作用方式，探索构效关系提供了理论基础和先进手段。现在认为SD-QSAR和基于结构的设计方法相结合将使药物设计更加合理。对受体的深入研究，特别是许多受体亚型的发现，促进了受体激动剂和吸管拮抗剂的发展，寻找只特异性作用于某一受体亚型的药物可以提高其选择性。例如，β和α肾上腺素受体及其亚型阻断剂是治疗心血管疾病的常用药物；组胺H2受体阻滞剂可以治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。内源性脑啡肽对阿片受体有兴奋作用，因此表现出镇痛活性。目前阿片受体有多种亚型(如δ ε γ η κ等。)，这为设计特定的镇痛药物开辟了一条途径。酶是高度特异的蛋白质，许多生命活动都是酶催化的生化反应，因此具有重要的生理生化活性。随着对酶的三维结构和活性位点研究的深入，基于酶的酶抑制剂的研究取得了很大进展。如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，通过干扰肾素)-血管紧张素)-醛固酮系统的调节而达到降压效果，是70年代中期开发的抗高血压药物。一系列ACE抑制剂如卡托普利、依那普利和赖诺普利已成为治疗高血压和心力衰竭的重要药物。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂在防治动脉粥样硬化和降血脂方面有很好的效果。噻氯匹定可抑制血栓烷合酶，用于预防和治疗血栓形成。离子通道存在于机体各种组织中，类似于活化酶，参与调节各种生理功能。70年代末发现的一系列钙拮抗剂是重要的心脑血管药物，其中二氢二氮卓类药物研究较深，品种较多，各有其药理特点。近年来发现的钾通道调节剂为寻找抗高血压、抗心律失常和ⅰ类抗心律失常药物开辟了新的途径。细胞癌变被认为是基因突变导致基因表达紊乱，细胞无限增殖。因此，我们可以以癌基因为切入点，利用反义技术抑制细胞增殖，设计新的抗癌药物。20世纪80年代初诺氟沙星用于临床后，迅速掀起了喹诺酮类药物的研究热潮，一系列抗菌药物相继合成。这些抗菌药物和一些新抗生素的出现被认为是合成抗菌药物发展史上的一个重要里程碑。寻找内源性活性物质是药物化学研究的内容之一。近年来发现，许多活性肽和细胞因子，如心钠素(ANF)，是80年代初从大鼠心肌匀浆中分离的心房肽，具有较强的利尿、降压和调节心律作用。内皮舒张因子(EDRF)NO是内皮细胞同时分泌的一种物质，其化学性质后来被证实为一氧化氮(Ho)。它是一种细胞信使分子，调节心血管系统、神经系统和免疫系统的功能，参与机体的各种生理功能。20世纪90年代以后，NO的研究成为国际热点。NO供体和NO合酶抑制剂的研究方兴未艾，将为心血管抗炎药物开辟新的领域。生物技术(生物工程)是近20年发展起来的高新技术，医药生物技术已成为新的产业和经济增长点。20世纪90年代初以来上市的新药中，生物技术产品占很大比重，并有快速上升趋势。通过生物技术改造传统医药产业，可以提高经济效益。利用转基因动物-乳腺生物反应器开发生产药物将是21世纪生物技术领域的热点之一。近年来发展起来的组合化学技术可以合成大量的结相关化合物，建立变化有序的多样分子库，进行密集的快速构建筛选。这种大规模合成和高通筛选对于发现先导化合物，提高新药研究水平无疑具有重要意义。20世纪七九十年代，学科交叉形成的新理论、新技术和新兴学科都推动了药物化学的发展，被认为是药物化学承前启后、继往开来的关键时代。认为20世纪中后期药物化学的进步和大量新药的上市，可以归结为三个主要原因:(1)生命科学的进步，如结构生物学、分子生物学、分子遗传学、遗传学和生物技术，为新药的发现提供了理论基础和技术支持；(2)信息科学的迅速发展，如生物信息学的建立，生物芯片的开发，各种信息数据库和信息技术的应用，可以很容易地搜索和寻找所需要的东西。(3)为了争取国际市场，医药企业投入大量资金进行新药研发(R & amp；d)不断增加的新药品种促进了医药行业的快速发展。

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