大环内酯类药物简介
2概述及分类大环内酯类抗生素主要从链霉菌培养液中提取，结构与大环内酯相同。大环内酯类抗生素之所以命名，是因为它们含有14元、15元和16元大环内酯环，分子中含有内酯结构。疗效确切，无严重不良反应，常作为需氧革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧球菌的首选药物，也可作为β-内酰胺类抗生素过敏患者的替代药物。
大环内酯类抗生素具有以下化学结构:
1和14元的大环内酯类，包括红霉素、竹红菌素、克拉霉素、罗红霉素和地红霉素。
2、15元大环内酯类，含阿奇霉素。
3.大环内酯类16元，包括麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、旋转霉素等。
3主要品种1。早期开发的主要大环内酯类抗生素:
其代表品种有:琥乙红霉素(中国、英国、美国和日本药典均有记载)；依托红霉素(中国、美国和英国药典有记载)；乳酸红霉素(中国、美国和英国药典有记载)；抗坏血酸红霉素；硫氰酸红霉素、葡萄糖酸红霉素(载于英国药典)；红霉素、碳酸乙酯等。
2.近年来开发的主要大环内酯类抗生素:
罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素和氟红霉素。
4作用特点* *该类药物的相同特点有:①抗菌谱窄，比青霉素略宽，主要作用于需氧革兰氏阳性菌、阴性球菌、厌氧菌、军团菌、胎儿弯曲杆菌、衣原体、支原体；②细菌对此类药物的交叉耐药性不完全；③在碱性环境中具有较强的抗菌活性，因此治疗尿路感染常需碱化尿液；④口服后不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收；⑤血药浓度低，组织中浓度相对较高，明显高于痰液、皮下组织和胆汁中的浓度；⑥不易透过血脑屏障；⑦肠肝循环主要通过胆汁排泄；⑧毒性低。口服后的主要副作用是胃肠道反应，静脉注射易引起血栓性静脉炎。
大环内酯类抗生素的作用机制主要是抑制细菌蛋白质合成。其机制是不可逆地与细菌核糖体50S亚单位的靶位点结合，14大环内酯类阻断肽基tRNA的转移，而16大环内酯类抑制肽基的转移反应，选择性抑制蛋白质的合成。在细菌细胞蛋白质合成过程中，70S型核糖核蛋白分为50S和30S亚基。大环内酯类抗生素与核糖核蛋白的50S亚基结合抑制肽酰基转移酶，从而影响核糖核蛋白的转位过程，阻碍肽链的生长，抑制细菌蛋白质的合成。这类药物属于静止期抑菌剂。
6耐药及其机制细菌产生和耐药大环内酯类抗生素主要有以下几种途径:
1，产生灭活酶？从大环内酯类抗生素诱导的细菌中分离出多种失活酶，这些酶通过水解、磷酸化、乙酰化或核苷化使大环内酯类抗生素失活。
2.目标站点的结构变化？细菌可以产生对大环内酯类抗生素的耐药基因，从而合成一种甲基化酶，甲基化核糖体的药物结合位点，产生耐药性。
3.摄入减少，流出增加？对大环内酯类抗生素耐药的细菌可以改变膜成分或产生新的成分，导致大环内酯类抗生素进入细菌的量减少，但药物与核糖体的亲和力不变。
值得注意的是，细菌耐药性正从单一耐药向多重耐药发展。例如，细菌可以同时对大环内酯林可霉素链霉素(MLSR)产生耐药性。
大环内酯类抗生素的临床应用7大环内酯类抗生素主要用于以下感染性疾病。
(1)呼吸系统:用于治疗葡萄球菌引起的呼吸道感染；链球菌引起的扁桃体炎；由绿色链球菌引起的口咽和呼吸道感染；白喉杆菌引起的口腔、咽部、扁桃体和口腔感染；百日咳杆菌引起的百日咳；红霉素可作为军团菌肺炎和支原体肺炎的首选药物。拟杆菌引起的口腔和咽部感染。
(2)泌尿生殖系统:主要用于粪链球菌引起的泌尿系统、生殖器等部位的感染；由淋球菌引起的淋病；幽门螺杆菌引起的粘膜和外生殖器感染。
(3)其他系统:主要用于立克次体引起的Q热、伤寒、斑疹伤寒；炭疽杆菌引起的皮肤炭疽、肠炭疽、肺炭疽和脑膜炎；破伤风和梭菌引起的气性坏疽；由钩端螺旋体引起的疾病，如黄疸出血、肺出血和流感伤寒；布鲁氏菌引起的肝脾肿大和淋巴结病。
有许多使用大环内酯类抗生素的疾病的例子。其独特性主要用于治疗呼吸道感染、支原体、肺炎衣原体、军团菌病、百日咳、白喉带菌者、红癣(棒状杆菌引起的皮炎)等。这类抗生素疗效确切，价格低廉，已成为敏感微生物引起疾病的首选药物。
麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素主要用于革兰氏阳性菌引起的呼吸道、皮肤软组织、眼、耳、鼻、喉、口腔感染的轻度患者。
除上述适应症外，阿奇霉素可用于军团菌病，阿奇霉素和克拉霉素还可用于流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌引起的社区获得性呼吸道感染，并与其他抗菌药物联合用于治疗和预防鸟分枝杆菌复合感染。克拉霉素联合其他药物可用于幽门螺杆菌感染。
8大环内酯类药物(1)的不良反应胃肠道反应:胃肠道反应是这类药物口服后最快速、最直观的不良反应，可引起恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻等。，停药后症状可减轻。可以避免空腹吃药。如果反应严重但必须使用该类药物，可在服药前半小时口服思密达或加用维生素B 6，在不影响疗效的情况下缓解症状。
(2)局部* * *:注射可引起局部* * *，故该类药物不宜肌肉注射，静脉注射可引起血栓性静脉炎，故滴注时应稀释至0.65438±0%以下，静脉滴注速度不宜过快。
(3)对前庭的影响:静脉给药时可出现耳鸣、听力障碍等症状，停药或减量后可恢复。因此，静脉滴注不宜大量或长期使用。
(4)过敏反应:主要表现为药物热、药疹等。反应严重时，应停药。
(5)对肝脏的毒性:正常剂量下对肝脏毒性较小。长期大量应用可引起胆汁淤积、肝酶升高等。，一般停药后可恢复。但罗红霉素、琥乙红霉素、酯化后阿奇霉素等药物对肝脏毒性较大，应短时间使用，肝功能不全者慎用。
(6)对中枢神经系统的副作用:有报道克拉霉素和阿奇霉素对中枢神经系统有副作用，包括幻觉、易怒、焦虑、头晕、失眠、噩梦或意识模糊。停药后症状逐渐减轻至消失。
(7)有些药物容易穿透胎盘，如克拉霉素、阿奇霉素等，孕妇、哺乳期妇女慎用，必要时停止哺乳。
(8)此类药物可抑制茶碱的正常代谢，故不宜与氨茶碱类药物合用，以防茶碱浓度升高而引起中毒甚至死亡。有必要使用时，要去医院监测茶碱的血药浓度，以防意外。
(9)12岁以下儿童使用该类药物应谨慎，因为对儿童的安全性试验指标尚未完全确定。
9注意事项:肝功能损害患者在有适应症应用时，要适当减量，定期复查肝功能。
肝病患者和孕妇不应使用红霉素酯。
注射用乳糖酸红霉素粉针剂必须完全溶解于注射用水中，加入生理盐水或5%葡萄糖溶液中，药物浓度不得超过0.1% ~ 0.5%，缓慢静脉输注。
10药物相互作用红霉素和克拉霉素禁止与特非那定一起使用，以避免心脏不良反应。
11孕妇明确使用克拉霉素时，应充分权衡利弊，决定是否使用。哺乳患者用药期间应暂停哺乳。
儿童用药12 12岁以下儿童使用该类药物需谨慎！
13大环内酯类抗生素治疗哮喘20例
2001 ~ 2002年，我院住院的轻中度哮喘患者40例，其中男性20例，年龄30 ~ 50岁。20例女性患者，年龄28 ~ 565±438±0岁，随机分为阿奇霉素组(A组)和常规治疗组(B组)。A组在常规治疗的同时加用阿奇霉素(湖北康瑞制药有限公司)(吸入普米克令舒200 μg，1次，每日1次，吸入喘康素气雾剂0.5 mg，每日3次)。B组仅吸入普米克令舒和喘康素气雾剂，剂量和用法同a组，所有患者均在治疗前进行治疗(日本Jester公司Chestgraph HI？701肺功能仪)。治疗期间每天监测两次PEF的日变化率(英国葛兰素史克公司提供的MICRO SPIROMERT监测PEF)，记录治疗前后的喘息、咳嗽、胸闷等症状。治疗5天后，A组症状、体征缓解，半个月后基本消失。喘康素气雾剂用量减半至每日0.25 mg，无复发。B组在用药期间和减量后出现间歇性发作。治疗2周后，A组第1秒用力肺活量(FEV 1)、第1秒用力肺活量百分比(FEV1%)和最大峰值气流(PEF)显著高于B组；A组FEV1，FEV1%，经PEF治疗后也明显高于治疗前(P < 0.01，？表1)。在治疗过程中，每日PEF变化率逐渐降低，A组在第10天< 20%，B组在第2周
讨论:
支气管哮喘是一种涉及许多炎症细胞和细胞成分的气道慢性炎症性疾病，它不仅使平滑肌收缩，而且使一些其他特征，如细胞表型的变化，更加难以逆转。阿奇霉素是新一代大环内酯类抗生素，疗效好，不良反应少，具有抗菌作用强、半衰期长、组织浓度高等特点。阿奇霉素通过影响炎性细胞因子的产生，抑制LPS诱导的iNOS的产生和COx2的表达而发挥免疫调节作用，并能显著下调支气管哮喘患者外周血单核细胞(PBMC)中IL-4和IL-6 mRNA表达增加，从而发挥治疗哮喘的作用。这一结果表明阿奇霉素治疗轻中度哮喘有显著的临床疗效。
酮内酯，14最新研究成果:一种新的14元大环内酯，3位为酮基，作用位点超过两个。过去对大环内酯类耐药菌有很好的效果。如A1957730，ABT773，HMR3562，泰利霉素(HMR3647)，HMR3787，RU004。TE802，TE810等。其中，ABT773对所有主要呼吸道病原体(包括肺炎支原体和嗜肺军团菌)都有很强的作用。HMR3647作为酮内酯类抗生素中研发的第一个药物，即将上市，英文名为Telithromycin。
酰化物:3位脱糖后羟基被酰化的大环内酯。TEA0769的抗金葡萄活性是克拉霉素的两倍。抗粪球菌比克拉霉素强16倍，体内动力学也优于克拉霉素。FMA199和DMA481对耐红霉素肺炎链球菌具有优异的抗菌活性，与HMR3647相似。
4 4氨基甲酸酯(carbamatemacrolide):14+04和15元大环内酯4氨基甲酸酯对呼吸道革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较强的活性，包括对大环内酯类耐药的肺炎球菌。CP544372对各种革兰氏阳性耐药菌的胞外活性与HMR3647相同，动物试验结果优于HMR3847。CP 544372血药浓度高，半衰期长(6.5小时)，一天给药4次可维持与酮内酯相同的血药浓度。
脱水内酯类:23个基团间带有双键的A179461活性低于RU004，但A185685和A197800活性高于RU004，对MLSC耐药菌有效。
红霉素A环11，12碳酸酯:红霉素A环11，12碳酸酯抗菌活性好，效价高(2500U/mg)，抗菌作用低于红霉素，但对肝脏毒性较大(与红霉素相比)。
波兰Polf制药厂对红霉素内酯环11，12位的三醇基团进行改造，红霉素与碳酸乙烯酯反应制备红霉素A环11，12碳酸酯。
红霉素A环11，12门冬氨酸碳酸酯:抗菌活性强，对革兰氏阴性菌也有活性，毒性低。据报道对实验动物支气管肺炎的治疗作用比红霉素大近5倍，且在酸性介质中(pH 1.1.2)。由于其优越性和疗效，被认为是一种罕见的衍生物，值得进一步研究。
15市场份额在我国大环内酯类抗生素市场中，红霉素的用量在逐渐减少，而罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等一系列衍生物由于较好地解决了副作用，在临床上得到广泛应用。目前国内企业竞相开发这三个品种，竞争激烈。导致产能过剩，价格竞争加剧，不利于市场的规范发展。
红霉素:我国红霉素全国总产量1996年为355.8吨，1997年增至588吨，1998 ~ 2000年保持在550 ~ 660吨左右，与市场需求基本平衡。这种产品1996 ~ 1997国内市场活跃，出口很少。进入1998后，红霉素衍生物新品种如阿奇霉素、罗红霉素等相继上市，抢占了部分红霉素市场份额，红霉素热有所降温。原料出口价格80美元/公斤。
阿奇霉素(阿奇霉素):商品名为组胺，1990年9月由辉瑞公司首次在英国上市，1990年9月在美国上市。其2000年在世界市场的销售额为654.38+0.382亿美元，比654.38+0.999增长了5.6%，在世界前200名药物中排名第25位(654.38+0.999中排名265.438+0)。2000年国内医院用药金额占抗感染药物总金额的1.85。大环内酯类抗生素全球排名第一。
在国内，除了辉瑞公司生产的组胺外，深圳制药厂的舒美特、北京大洋制药有限公司的泰利特、优诺康公司的魏宏也已上市，尤其是魏宏、颜地(罗红霉素)、利君沙(琥乙红霉素)在市场上形成了自己的品牌。丽君莎在市场上畅销多年，良好的品牌知名度使其依然保持着良好的销售潜力。颜地非常依赖广告。2001年全国零售市场抗感染药销售额排名第六。
克拉霉素(拜阿新)是替代红霉素的大环内酯类抗生素之一。1991 1由美国雅培公司在FDA的批准下上市。产品名称为克拉仙，在国内上市，剂型为片剂、缓释片、静脉注射液、干糖浆。它的干糖浆是唯一一种可以控制主要革兰氏阳性、革兰氏阴性和非典型病原体的儿童口服抗生素。该产品在1995年的全球销售额为1.5亿美元，2000年销售额为11.3亿美元，位列全球最畅销药物11，在中国的临床用量也在不断扩大。在中国，除了上海雅培制药公司生产的克拉彭。其他品牌还有河南驻马店的“田文嘉新”，广州南新药业的卡比斯；珠海丽珠药业的，淄博新华制药的白；Xi安立君药业的李迈君；南京长澳药业有奥福安等近50家公司。
硫氰酸红霉素:硫氰酸红霉素曾在2000年的杭州会议上风靡一时，但时代不同了。到2001武汉原料大会，受国家对红霉素制剂限价影响。硫氰酸红霉素价格暴跌至近年来最低点，400元/亿。2002年硫氰酸红霉素走势下行，市场形势平淡。
罗红霉素:这款产品2001上半年比较紧，下半年顺势而下。在武汉开会，罗红霉素的价格是1050元/斤。这主要是受硫氰酸红霉素价格大幅下跌的影响，罗红霉素制剂一哄而起。市场接近饱和，导致原材料短缺，库存出现。但也有厂商转向出口，避免了国内低价竞争的恶性竞争。2002年，其原料价格稳定，价格为1000元/公斤。
16未来临床常用的大环内酯类抗生素约有20种。它们的独特之处在于，当其他抗生素无效或对药物有过敏反应时，它们被用于治疗呼吸道感染。红霉素仍是支原体、衣原体肺炎的首选药物，对军团病、百日咳、白喉带菌者、红癣(一种棒状细菌引起的皮炎)等有较好疗效。我国大环内酯类原料药出口主要有红霉素、螺旋霉素和乙酰螺旋霉素。在合成抗生素和β-内酰胺类抗生素快速扩张的时代，大环内酯类原料药仍有自己的扩张空间。目前国内已生产出所有常用的大环内酯类药物，作为中间体的硫氰酸红霉素已成为重要的出口商品。
与硫氰酸红霉素相比，克拉霉素和阿奇霉素是新的大环内酯类，但其产销规模尚未形成。但是，它们已经成为原料药出口的新增长点。目前，他们的主要出口目的地集中在东南亚和欧盟。克拉霉素的主要出口目的地是欧盟的西班牙，出口以贸易公司为主。
据相关数据显示，2003年，我国医院抗感染药中大环内酯类药物的用量上升到第四位，约占市场的7%，其原料药是新的出口增长点。鉴于此，许多企业已经开始扩大其产品生产能力。2004年9月，宁夏启元药业公司2000吨红霉素项目建成投产，浙江震元药业公司也实现了罗红霉素扩产350吨的目标，华兴药业公司将部分产能从青霉素生产转移到硫氰酸红霉素生产，这将进一步扩大大环内酯类药物的生产、销售和出口市场。可以预测，未来几年大环内酯类药物的出口量将再上新台阶。
包括红霉素及其衍生物在内的大环内酯类抗生素正再次引起全世界医学界的关注。由于其疗效独特，新产品不断开发，应用领域不断拓宽和发展，在各种β-内酰胺类和喹诺酮类药物呈上升趋势的情况下，仍在抗感染药物市场保持较高的增长率。
国内大环内酯类抗生素与国外差距较大。因此，国内企业在积极开发青霉素和头孢菌素类半合成抗生素的同时，还应重视红霉素衍生物和半合成抗生素的开发和研究。
但同时也要意识到，大环内酯类抗生素市场畅销的背后也存在着潜在的危机。据统计，国内对红霉素的需求仅为产能的60%。40%的产能过剩或闲置，且我国红霉素生产技术水平低，生产成本高，价格在国际市场上不具竞争力，且受出口销量少、下游产品和深加工产品红霉素消耗量低、国内市场增长缓慢等诸多因素制约。面对国内大环内酯类抗生素产品的现状，业内人士认为，引进国外优良菌株:目前国内水平较高的大连制药厂、泰山制药厂只能达到6万个发酵单位左右。其他国外也有89万U/mg。可见品系差异很大。
大环内酯类抗生素的开发应尽量避免国外专利或合资，开发国内尚缺乏或不生产的新品种。如:泰利霉素、偶氮红霉素、地红霉素等。
有条件的可联合技术先进的科研院所，研发更新的大环内酯类抗生素产品，如泰利霉素、红霉素的衍生物和复方制剂、红霉素A环11，12天门冬氨酸酯、大环内酯类抗生素的部分化合物、新剂型等。
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