新药研发:10亿美元被浪费是常事吗？
吸入胰岛素:拍拍海滩上的辉瑞
去年7月，美国美国食品药品监督管理局(FDA)批准了一种治疗糖尿病的新药——胰岛素吸入粉雾剂(Afrezza)。该药获批后，被业界誉为“糖尿病治疗领域的重大创新”。上一篇文章《吸入胰岛素，糖友的福音？在中也引入了它。然而，Afrezza并不是世界上第一个吸入型胰岛素。早在2006年，全球最大的制药公司辉瑞就推出了一款吸入型胰岛素粉末气雾剂(Exubera)。可惜上市才一年多就被辉瑞宣布因巨亏停售。直到现在，这个案例作为药企研发失败的典型，在业内广为流传。
众所周知，胰岛素是一种蛋白质激素，口服后包括它在内的大部分蛋白质都会水解成氨基酸。迄今为止，胰岛素主要通过静脉或皮下注射给药。但对于非住院糖尿病患者来说，整天挂一个吊瓶不太现实。皮下注射的血药浓度可能个体化，会影响疗效，很多患者也会怕针。在这些因素的驱动下，Exubera应运而生:它通过一个吸入装置将胰岛素粉末雾化后送入肺部，再通过肺泡的血液循环输送到全身，一方面可以稳定药效，避免针头带来的恐惧，可谓一举两得。
根据辉瑞公司的预测，这样一个突破性的产品将为公司带来丰厚的收入，甚至成为一个全新的“重磅炸弹”，尽管研发成本特别高。然而，现实粉碎了这个想法。Exubera的销售业绩可谓极其惨淡。上市第一年销量过亿，连1000万美元都没有，只有500万美元。很明显，这样的演出，想把钱要回来都很难，更别说赚钱了。
事实证明，Exubera的吸入装置真的太大了，尤其是与越来越小的胰岛素注射笔和可穿戴式胰岛素泵相比，它更像是一个“巨人”。对于胰岛素这种需要随身携带的药物来说，确实很难取出来。一些患者甚至戏称埃克苏贝拉为“擀面杖”，并制作了一个流行的恶搞视频。尽管辉瑞意识到这一点后进行了铺天盖地的广告宣传，试图让患者接受这一设备，但仍未能挽回败局。Exubera于2007年6月正式宣布停产，而在此之前的2007年第三季度，辉瑞因税前亏损亏损27亿美元。
降脂药物:赢家和输家的战场
在现代社会，高血脂无疑是一种非常常见的慢性病。由于其长期作用(增加心脏病、中风甚至死亡的风险)，医学界和患者一直迫切需要降脂药物，这也在一定程度上成就了目前的降脂药物市场。然而，降脂药的市场可谓是一个惨烈的市场。立普妥(阿托伐他汀，辉瑞)等明星可以取得高达6543.8+02.9亿美元的可怕年销售额，但那些失败的产品往往让药企投入的上亿美元化为乌有。
人体内同时存在两种胆固醇，其中低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)因对心血管系统危害极大，被称为“坏”胆固醇；高密度脂蛋白（HDL）对人体健康有益，还能遏制“坏”胆固醇的危害，所以被称为“好”胆固醇。为了预防高脂血症带来的健康危害，一般有两种思路:一种是通过阻止胆固醇在肝脏的合成或小肠的吸收来降低人体内“坏”胆固醇的含量；另一种是通过作用于人体各个部位来增加“好”胆固醇的含量。降脂药物的王牌——立普妥所属的他汀类药物——是前一种想法的典型代表，它可以阻断人体合成胆固醇最重要的部位——肝脏合成胆固醇的核心步骤，因此这种作用可以显著降低“坏”胆固醇的水平。此外，另一种降脂药物依泽替米贝可以附着在小肠绒毛(小肠吸收营养的主要部分)上，通过阻止绒毛从食物中吸收胆固醇来降低“坏”胆固醇的水平。这两种药物不仅能显著改善高脂血症，还能大大降低日后心脏病发作甚至死亡的风险，因此广受医生青睐。大多数他汀类药物的年销售额都是数十亿美元，依泽替米贝及其复方制剂的销售额也是如此。
针对另一种思路的降脂药物一度成为热门话题，因为在大规模研究中，HDL水平往往与患者未来的心血管疾病风险呈负相关。但正所谓“理想很丰满，现实很骨感”，这类药物却在临床试验中屡遭挫折，至今没有一个成功的案例。维生素烟酸可以大剂量增加HDL，但在几个大规模的临床试验中，烟酸可以增加近20%的HDL水平，但心脏病风险完全不受影响，患者正在遭受烟酸令人讨厌的副作用(如面部潮红)。辉瑞公司的实验性药物Topp，可以增加近70%的HDL，但不能降低心脏病风险，还会增加60%的患者死亡率，因此药物研发被迫停止，8亿美元的研发支出重创了水漂。根据目前的数据，很多药企在这类药物的研发上都出现了亏损，总亏损也达到了数十亿美元。
前列腺癌疫苗:噱头太过
自从人类成功研制出疫苗，可以预防相当多的传染病之后，科学家们就一直在想，既然疫苗可以预防传染病，那么有没有一种疫苗可以预防甚至治疗癌症这个魔鬼呢？预防癌症的疫苗已经实现了。大家都打过的乙肝病毒疫苗，恰恰是人类历史上第一个预防癌症的疫苗。可以治疗癌症的疫苗是美国一家生物制药公司在2010推出的。
然而，在将近五年后的今天，这家公司已经宣布彻底破产。这种可以治疗前列腺癌的疫苗Provenge，被大型制药公司Valeant以白菜价收购。原因是该公司创始人、斯坦福大学免疫学家埃德加·恩格曼(Edgar Engleman)不痛不痒地说，这种疫苗创造了一个噱头，在当时引起了人们的关注，但却因为疗效平平、价格高昂、未能纳入医保而不得不面临这样的困境。
Provenge被称为“疫苗”很大程度上是因为它可以像疫苗一样使人体具有攻击癌细胞的潜力，并且在患者身上表现为免疫系统攻击肿瘤，导致肿瘤缩小，症状缓解。它的生产过程极其复杂:首先由机器采集患者免疫系统中负责“带队”攻击的免疫细胞，送到生产工厂；在工厂里，他们会在培养皿中接受特殊的“训练”，以“锻炼”识别前列腺癌细胞的能力；“训练”完成后，这些细胞将被输注到患者体内。它们进入人体后，可以迅速带领免疫系统对抗肿瘤。
正是因为这一繁琐的步骤，Provenge上市后卖出了难以想象的天价:一剂疫苗要1.6万欧元(约合1.654.38+0.00万元人民币)，完成一个疗程需要47000欧元(约合32万元人民币)。如此高昂的价格，再加上其平庸的疗效(只能延长四个月的寿命)，美国的各大商业医疗保险公司和英国的国民医疗服务体系(NHS)都拒绝对该药进行报销。创业后期，连最基本的维护费用都很难拿出来，直到破产。