基因治疗的伦理:问题与争议
基因治疗的伦理:问题与争议
基因治疗可分为体细胞基因治疗、生殖细胞基因治疗和增强细胞基因治疗。体细胞基因治疗是应用体细胞基因工程技术，将一种基因植入人体，以纠正患者的遗传缺陷。因为很多遗传病都是由于某种基因的缺失、基因异常或缺陷引起的，可以通过体细胞基因疗法将基因植入细胞，治疗基因缺失、异常和缺陷。种系基因治疗是将外源正常基因转入精子、卵子或受精卵中，纠正缺陷基因，达到治疗遗传病的目的。从理论上讲，生殖细胞基因疗法不仅可以治疗遗传病患者，还可以防止其后代患上这种遗传病，是一种根除遗传病的方法。与生殖细胞基因治疗相关的是增强型基因治疗或增强型基因工程。增强型基因工程可以改变体细胞的遗传物质，也可以改变卵子、精子或早期胚胎细胞的遗传物质，从纠正疾病基因到改变人的正常特征。目前，由于技术的发展和伦理争议，一些体细胞基因疗法已经应用于临床或进入临床研究阶段。生殖细胞基因治疗及其相关的增强细胞基因治疗尚未开展。
第一，体细胞基因治疗的伦理争议
体细胞基因疗法首先是在美国发展起来的。这里遇到的最初的伦理争论与这种治疗的合法性有关，这种治疗与一般治疗有很大的不同。一些科学家认为，体细胞基因疗法是当前疾病治疗技术的自然和合乎逻辑的延伸。生命伦理学家主要考虑技术的安全性、基因干预的潜在利弊、参与者参与机会的公平性、研究参与者知情同意的真实性、参与者的隐私性和医疗信息的保密性。伦理学家关注生命伦理学的一些基本伦理原则:优势、尊重、自主、知情同意、保密和公正。然而，如何应用这些原则是一个实践和争议的过程。[1]
当体细胞基因疗法已经在细胞培养和动物模型中实施时，生物伦理学家讨论的首要问题是，就基因疗法能否很快在患者身上试用而言，体细胞基因疗法预期或潜在的优缺点。批评者认为，用于体细胞基因治疗的修饰病毒载体的安全性尚未确定，因为仍然存在相当大程度的不确定性。患者的细胞可能重组了病毒基因，逆转录病毒无法准确到达靶细胞中的靶基因进行替换。理论上，逆转录病毒也有可能激活或刺激癌基因。[2]但更多的学者认为，这种治疗方法只影响非生殖细胞，被改变的遗传物质不会遗传给后代，转基因的体细胞产品类似于患者服用的药物。体细胞基因治疗中使用的一些技术类似于其他广泛使用的医学干预措施，具有侵入和排斥较少的优点。此外，他们还认为，如果某些疾病可以用副作用小、费用合理的其他方法治疗，那么就应该按照有利于患者的原则选择其他治疗方法，体细胞基因疗法只用于那些遗传病、癌症、艾滋病等难治性疾病。[3]
由于伦理问题的不断出现和激烈的争论，研究人员在将体细胞基因治疗应用于临床时，应该比应用心脏移植和试管婴儿更加谨慎和小心。20世纪80年代初，在缺乏临床基因治疗研究证据的情况下，美国科学家在患者身上尝试了临床基因治疗。这种做法受到了广泛的谴责，因为实验结果并不明显，也没有伦理上的论证。所以美国的体细胞基因治疗几乎停止了10年。在针对严重综合免疫缺陷病(SCID)患者的初始基因治疗实验获得一些临床有益的研究结果后，第一个接受伦理审查的体细胞基因治疗应用于人类，其初稿在经过三年的讨论后获得批准。在此之前，相关的伦理争论持续了近20年。[4]
1999年9月，一个悲伤的事件给生命伦理学领域带来了新的思考。美国费城18岁的Gersingo患有一种遗传性疾病——良性鸟氨酸转移酶(OTC)缺乏症。这种鸟氨酸代谢紊乱可以通过营养和药物来控制。但他去了宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所，接受基因治疗的临床I期试验，也是18，也是研究所的最后一个课题。在实验中，詹姆士·威尔森领导的研究小组将含有外源治疗基因的腺病毒载体颗粒(最大剂量)注射到他的肝脏中。第二天，格辛戈的病情加重，血氨急剧上升，晚上开始不省人事。四天后，由于强烈的免疫排斥反应，格辛戈死于多器官衰竭。
这是第一个直接死于体细胞基因治疗的临床试验。在5438年6月+2000年10月的一次听证会上，格辛戈的父亲说，“这是一场可以避免的灾难。事先没有告诉我儿子有任何严重的危险(包括实验猴的死亡)。他受到诱导，错误地认为这个人体实验对他有利。”自愿受试者被一个病人咨询网站所吸引。该网站将这一基因治疗计划称为“非常低的剂量和可喜的成果”。
这一事件不仅涉及到受试者知情同意的伦理问题，还涉及到科研人员与受试者的利益冲突以及科研人员在科研中的责任问题，这在过去往往被忽视。可以肯定的是，这个事件不仅不是一个负责任的临床试验研究，而且充满了误导和欺骗。首先，这个实验不应该应用在人类身上，因为猴子在前期研究的时候也有类似的反应，有的已经死了。在过去，一个病人只接受低剂量的病毒，就会出现肝脏损伤。网站上公布的信息不仅没有提到动物在预备研究时的反应，反而承诺实验可以尽快得到结果，而且使用的病毒剂量很低。最终的同意书没有提及猴子的死亡和其他相关事实。本来，基因治疗知情同意书中包含的内容，应该经过伦理审查委员会的详细讨论，接受公众的审查。然而，研究人员故意向美国国立卫生研究院(NIH)重组DNA咨询委员会隐瞒了将病毒载体注入受试者肝脏的事实。
这一事件的伦理问题不仅是采取什么步骤来保证受试者真正的知情和自愿同意，还包括研究人员作为科学家的责任以及研究人员与受试者之间的利益冲突。科学家在研究中的责任以及研究者与受试者之间的利益冲突，近年来引起了生命伦理学的关注和讨论。科学家在研究中的责任包括:科学家的诚信、对科学不端行为的监控和科学家的责任。从科学进步的角度来看，向受试者提供重要事实，包括其疾病的真实情况、治疗方法、研究中使用的方法、研究的优缺点等，对科研人员来说是一种挑战。但是，从科学为人类服务的宗旨以及科学和人类本身的尊严来看，科学家的诚信和社会责任是非常重要的，绝不能抛弃。
本案中的当事人威尔逊拥有一家公司，该公司对他实验室的发现拥有专利权。也就是说，他和他的同事在这项技术的知识产权诱惑下，违反科研伦理，进行了这项体细胞基因治疗实验。此时，实验中所包含的研究者的经济利益可能与受试者的生活利益相冲突。研究人员没有避免这些利益冲突，而是对受试者隐瞒了真相。利益冲突是经济发展带来的新的生命伦理问题。企业为实验提供了巨大的经济支持，也为科研注入了活力。但是，企业在科研领域的控制可以使一些科学家和科研机构逐渐失去独立性，导致一些科研人员的科研道德受到侵蚀，科研诚信受到损害。[5]利益冲突还包括科学进步与公共利益、企业利益等的冲突。目前，生命伦理学领域捍卫患者或受试者的根本利益，强调人体实验研究中各种利益的分析和解决。鉴于体细胞基因治疗研究中的这一不良事件，美国宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所已经停止了威尔逊的研究。但体细胞基因治疗的研究作为典型案例不断被讨论，加深了我们对基因治疗伦理的理解，促进了生命伦理学的理论研究。
第二，生殖细胞基因治疗的伦理争议
生殖细胞基因治疗处于实验研究阶段，尚未进入临床人体应用阶段。但在美国，相关的伦理讨论始于五六十年代。有人认为在那个时候可以进行改变人类生殖细胞基因的治疗，也有人认为只有在技术改进完善后才能进行。1992年9月，Neil博士向NIH评审委员会提交了一份关于生殖细胞自发突变和诱导突变伦理问题的建议书，建议尽早讨论伦理问题可以降低风险，做好准备。一旦技术突破，生殖细胞的基因治疗可行，事先的伦理讨论将为制定合理的监管政策打下良好的基础。[6]
生殖细胞基因疗法可能应用于这些临床病例:当妻子和丈夫都是隐性遗传病患者时，那么他们的后代可能都患有相同的遗传病。当夫妇是隐性遗传病基因携带者时，他们的后代中25%可能携带正常基因，50%可能携带与父母相同的遗传病基因，25%可能是该遗传病的患者。在怀孕的前三个月，某种遗传病会对胎儿造成严重的不可逆脑损伤，目前还没有其他已知的方法对子宫内的胎儿进行基因修复。一种确诊的遗传病会影响父母身体许多不同部位的不同细胞类型，而体细胞基因疗法只能治疗特定的细胞类型，而生殖细胞基因疗法可以在早期影响各种细胞，这可能是防止疾病遗传给后代的唯一可行方法。
赞成生殖细胞基因治疗的科学家认为，生殖细胞基因治疗可能是防止基因缺陷对特殊生物体造成损害的唯一途径。它比体细胞基因疗法更成功，因为它需要的技术突破是基因替换或基因修复。体细胞基因治疗技术采用基因添加的方法，将功能正常的基因和功能异常的基因都保留在靶细胞中。而生殖细胞基因治疗技术中使用的基因置换或基因修复就避免了这种风险，它可以彻底消除生殖细胞的显性遗传病。[7]
赞成生殖细胞基因治疗的学者也从父母的角度论证，父母希望自己的孩子和后代出生时没有遗传病，出生后没有体细胞基因治疗。父母也想避免因为可能遗传给后代的遗传病而做出各种艰难的选择。父母为了孩子的健康而做出的任何真诚的决定，都应该受到道德和法律的保护。[8]
这种支持生殖细胞基因疗法的论点遭到了许多反驳。反驳的理由是基于技术的负面效应，即一旦出现技术问题，这种负面效应将是严重且不可逆的。因为技术带来的不可预知的负面影响，不仅会影响到被试者，也会影响到他们的后代。针对父母可以为后代健康做决定的伦理辩护，反对者从后代人权的角度进行反驳，认为后代在道德上有权继承父母的“遗传财产”，无需人工干预，即使父母的目的是保护后代免受疾病。任何事物本质上都是有界限的，再善良的行为也不能超越这个界限。[9]
如果生殖细胞的基因治疗成功，可以一次性消除患者和后代的遗传病或癌症等不治之症。这么好的技术，似乎不应该放弃。但我们要考虑的是技术层面的负面效应是什么，是不是不可预测，不可纠正。当一项技术还没有成熟到可以应用于人体研究或治疗时，人们应该等待其基础研究的继续发展。研究人员和卫生保健工作者的职能是自由探索治疗和预防人类疾病的新方法。但是，只有当生殖细胞基因治疗具有预防遗传缺陷和治疗遗传性疾病的功能时，才符合医学的目的，才能应用于人体的临床。我们也希望伦理讨论将继续下去，并引导技术的发展。
2002年底，联合国教科文组织国际生命伦理委员会公布了技术和伦理论证结果:在技术层面上，人们无法纠正基因缺陷，该领域的研究进展有限。主要障碍之一是难以掌握基因的表达。外来遗传物质的任何组合都可能对细胞水平产生难以想象的影响，并损害胚胎、胎儿和儿童的生长。在伦理层面，以治疗为目的的基因疗法和以改善正常特征为目的的增强型基因工程之间的区别是模糊的，未来的知识和技术很可能专注于干预“好”和“坏”的人类特征，这将提出一些基本的道德问题。[10]联合国教科文组织伦理委员会和大多数国家的伦理指南建议，可以在不对生殖细胞进行基因改造的情况下，对患有遗传疾病的胚胎进行植入前诊断和选择性放弃。也就是说，不伤害受试者、患者和后代是最起码的道德底线。
第三，增强细胞基因治疗的伦理争议
增强型细胞基因治疗不是真正意义上的修正疾病基因，而是改变人的正常特征，一般称为增强型基因工程。增强型基因工程可分为健康相关增强型和非健康相关增强型。健康相关增强:如增强免疫力，提高免疫系统的抵抗功能，促进健康。相关伦理问题包括:基因增强是否只适用于知情同意的成年人？为了孩子的利益，父母在道德上能接受基因增强吗？这种改善应该适用于所有人，还是只能惠及那些负担得起的人？生殖细胞的基因增强在道德上是否可以接受等等。例如，为了让儿子成长为一名高大的篮球运动员，父母可以要求将生长激素基因植入他们正常生长的儿子的体细胞或他们自己的生殖细胞。改变人的肤色、发色、智力、性格甚至道德观念也是与健康无关的增强的主要内容。关于这种增强的伦理争议越来越多。
无论是健康相关的增强，还是非健康相关的增强，只要不是以技术滥用为目的，就可以肯定是现代人利用生殖细胞增强的基因工程进行种族清洗，制造优势种族，制造非人类生物，强加给后代的“善举”。但是正如一位学者指出的；“我们为未来的人做决定，完全是出于仁慈的目的，为了使未来的人类具有一种可贵的品质。但这并不能构成替别人做决定的理由，只能说明是一种“好”的胁迫。这是因为它违反了伦理上任何人都享有的最基本的自决原则。这是对人类尊严和基本人权的严重侵犯。在对生殖细胞或受精卵的基因进行干预的过程中，未来人类的基因配置是由父母、医生或国家决定的，而个体只是前者决定和创造的结果。其次，一般情况下，任何人的遗传特征都归结于父母遗传物质组合的偶然性，是自然随机配置的结果，换句话说，是上天或上帝决定的。现在，如果我们通过基因技术人为干预人类基因，无疑意味着医生或研究人员不得不扮演上帝的角色。[11]
许多生物伦理学家质疑上述观点:许多后代的出生和后代的许多方面都是父母在医生的帮助下决定的，父母在医生和高科技的帮助下做了许多好事。应用高科技生殖技术的医生或研究人员已经扮演了“上帝”的角色，并继续扮演着上帝的角色。一位学者还用儒家哲学来论证他的观点。他认为，从儒家“天为仁”、“智助仁”的思想来看，只要一个知识或技术是善意的，儒家认为就应该欢迎和支持。[12]当然，有一种观点认为，在未来的世纪里，人们会要求什么样的权利是未知的。没有人知道许多世纪后人们会如何看待权利。也有可能他们完全拒绝权利主张或者不需要权利或者对权利不感兴趣。换句话说，未来时代的价值观和信仰体系将与我们不同，甚至大相径庭。这些观点值得思考:医疗的仁术和“仁者”能在多大程度上起到“神”的作用？人类基因操控的终极标准是什么？
有学者对如何定义有价值的质量存在争议，认为利用增强细胞基因工程产生增强效果并不容易，因为无法确定增强什么，增强的标准是什么。也有学者将衰老作为案例研究:衰老过程是一种疾病还是一种正常状态，医学家认为很难区分。所以很难确定通过基因手段延长寿命的意义。即使人会按照一定的价值观增长智力，社会也会产生这些价值观导致的不平等和歧视。[13]
在与健康无关的增强型基因工程方面，绝对科学自由和个人自由的观点似乎并不恰当。而且从目前增强基因工程的技术进展来看，人们还无法知道大部分行为特征与遗传和环境因素的相互作用。应该说，人类的很多行为心理特征都是基因和环境共同作用的结果，尤其是人的智力、运动能力和艺术能力。所以应该说，通过改变生殖细胞或者体细胞中的一个基因，是很难达到这种增强的。即使某种程度上实现了这样的增强型细胞工程，我们能否通过尊重父母提高后代“生活质量”的“特权”来影响后代的“开放未来”？况且我们也不确定这个“开放的未来”对他是好是坏，所以干预他的基因，把风险和后果强加给这个未来的人，在伦理上当然是不可接受的。
参考
[1]王:中国当代遗传伦理研究，北京理工大学出版社，2003年，11，第18-28页。
[2]邱仁宗等《生命伦理学导论》，中国协和医科大学出版社，2003年，第156页。
[3]孙:新医学伦理学导论，哈尔滨出版社，1995，第141页。
[4]张大庆，体细胞基因治疗中的伦理问题，医学与哲学，第3期，1996。
[5]陈元方等.生物医学研究伦理学，北京协和医科大学出版社，2003年9月，第77页。
[6]LeRoy Walters，Julie Gage Palmer，人类基因治疗的伦理，牛津大学出版社，1997，P60。
[7]汉斯-马丁·萨斯，人类医学中基因预测的哥白尼式挑战，1988 .
[8]LeRoy Walters，Julie Gage Palmer，人类基因治疗的伦理，牛津大学出版社，1997，P70。
[9]邱仁宗，人类基因工程与未来时代的责任(上)医学与哲学，1996(6)，第286-285页。
[10]联合国教科文组织国际生物伦理委员会，《植入前基因诊断与生殖细胞干预报告》，医学与哲学，2004年(10)，第11页。
[11]甘，基因工程伦理的核心问题。哲学动态. 2001，(1):33-35页。
[12]张新庆，“基因治疗在中国”，中英生命伦理学研讨会论文集，2004年8月。
[13]邱仁宗，人类基因工程与未来时代的责任(一)医学与哲学，1996(6)，第285-286页。
(输入编辑:神秘岛)
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