达比加群酯的研究与开发

开发太必泉的旅程始于1992，当时德国比贝拉赫的团队决定启动最新的研究计划，旨在开发一种抗凝血药物。凝血酶被设定为靶点，在血液凝固过程中起关键作用。研究小组希望找到一种新化合物，可以直接阻断这种酶的活性位点，从而预防血栓栓塞性疾病背后的机制。

从确定研发计划到早期临床二期试验，大概用了八年时间，这是一个漫长而枯燥的过程，充满了不确定性。在最初的一两年里，科学家需要找到一种与疾病相关的蛋白质或基因，潜在的药物可以与这种蛋白质或基因相互作用。

随后，在第三年和第四年，化学家们合成了新的候选化合物，寻找那些能够与靶标牢固结合的化合物，也就是所谓的优选化合物。这个过程通常意味着需要对成千上万的化合物进行筛选和测试，只有百分之一的化合物有资格成为优选的化合物。在未来几年内，化学家将优化这些化合物的结构，改善它们的特性，使它们能够发展成为安全有效的药物。

到目前为止，在I期临床试验之前，科学家已经花了8年时间寻找这种药物，直到它与第一个患者见面。找到一个化合物后，要经过三次临床试验，每次需要2 ~ 3年。I期临床试验主要用于人体耐受性和安全性信息，包括人体内的吸收、分布、代谢降解和排泄。

2001-2003:在约2300例患者中进行了II期临床试验(BISTROI试验)。此时，该化合物的学名为“达比加群酯”。II期临床结果显示，达比加群具有抗血栓治疗的潜力。在此基础上，BISTROII试验的结果显示了光明的前景，这也是第一个令人信服的临床信号。

在临床实践的第二阶段，勃林格殷格翰和其他人忙于产品名称。2001公司签约专业全球广告公司，为达比加集团找好名字。勃林格殷格翰公司决定创造一个新的术语，这个术语通常被认为是更加独特和容易记忆的。

广告公司提供了一份65，438+000个名字的名单，以听取勃林格殷格翰的反馈，了解其设计方向是否正确。在明确最初的想法后，广告公司提供了超过1000个由人工或计算机辅助工具设计的名字。

最后，产生了150个候选名称，用于法律验证和语言筛选，其中50个被提名用于彻底检查、商标注册、与已上市药物的名称进行比较以及在医生中进行测试。

选名字的工作持续了1年。到2002年，最终名单提供给了公司管理层。管理层选择了达比加群的最佳商品名，并将这些商品名提交给药品管理局审批。最终的选择是，这个名称被一致认为是唯一的，在大多数语言背景下容易发音，并且由于它不同于其他现有的药物名称，因此可以将混淆的风险降至最低。

最成功的临床试验

二期义诊结束后，更大规模的三期义诊如期举行。2005年2月22日，第一名患者被纳入RE-LY研究。里程碑式的RE-LY研究(长期抗凝治疗的随机评估)涵盖了超过18000名房颤患者。

“我们在全球44个国家的近65，438+0，000个临床试验中心每月招募超过7，000名患者，平均每天达到25名患者，这是一个惊人的速度，”Reilly博士说。

这项实验的协调者是加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学人类健康研究所。麦克马斯特大学的研究团队在管理庞大的数据库方面有着丰富的经验和能力。在研究中，* * * 951实验中心每天都会向数据库发送数据。

麦克马斯特大学心脏病学系主任斯图尔特·康诺利教授说:“勃林格殷格翰公司的研究团队、人类健康研究所的研究团队和其他主要研究人员一直保持着非常有效的合作关系。”康诺利与负责勃林格殷格翰公司日常试验管理的保罗赖利博士保持着非常定期的沟通。

2009年3月20日:最后一名患者完成了RE-LY研究中的治疗。此时，挑战变成了分析实验过程中收集的大量数据。“我们收集了大量的数据，包括相当数量的安全数据，这对所有的考试中心和我们来说都意味着高强度的工作。我们最终收集了超过10亿个数据点，”人类健康研究所的Salim Yusuf教授说。

当年6月，RE-LY研究的第一批测试结果发表。2009年8月30日:RE-LY研究结果首次在欧洲心脏协会年会上发表，并在线发表在《新英格兰医学杂志》上。

“在我的职业生涯中，我参与了50到60次临床试验。真的吗？这项研究即使不是最大的，也是最大的研究之一。”优素福教授这么说的。“当我们报告这些结果时，在场的观众都有震惊的表情。过了一段时间，大家开始意识到这对病人管理意味着什么。”

事实上，在RE-LY研究的同时，在2008年6月5438+10月，达比加群酯在欧洲获得了关于髋关节或膝关节置换术后VTE预防的支持意见。2008年3月，达比加群在欧洲被批准用于髋关节或膝关节置换术后的VTE预防。

从2008年3月开始，Pradaxa的全球上市之旅才真正开始。2008年7月，美国国家健康和临床规范研究所推荐Pradaxa作为VTE一级预防的治疗选择。在达到这些重要里程碑后，达比加群已在全球80多个国家获得批准，用于接受择期全髋关节置换术或择期全膝关节置换术的成年患者静脉血栓栓塞事件的一级预防。

然而，好消息很快就来了。2010年9月，FDA委员会建议批准达比加群酯用于预防房颤相关中风。5438年6月+当年10月，FDA批准Pradaxa降低房颤患者中风风险。

FDA批准普拉达可降低非瓣膜性房颤患者的中风风险，表明普拉达已成为美国近50年来首个批准用于该适应症的新型口服抗凝剂。随着FDA的批准，普拉达在全球范围内掀起了一股“旋风”，加拿大、日本、欧洲等主要市场都迅速批准了普拉达的上市。

“几十年来，这一领域的进展是大众期望的结果。医生和患者都希望获得一种新的治疗药物，可以有效地、可预测地降低中风风险，而不会限制他们的生命，”来自英国伦敦的全科医生莎拉·贾维斯(Sarah Jarvis)在谈到欧洲药品管理局批准普拉达在房颤患者中风预防中的应用时表示。

新药除了疗效和安全性优异，还必须带来节约医疗费用的价值。全球经济衰退的浪潮使得药物经济学受到了前所未有的关注。在获得注册批准后，世界各地的卫生技术评估员和医疗保险机构对Pradaxa展开了严格的评估。多数药品监管部门得出以下结论:普拉达治疗对于医疗资源的利用具有较高的性价比。

如今，距离毕决定开发太碧泉已经过去了20多年。或许勃林格殷格翰执行董事会主席Andreas Barner教授对这种药物有代表性的评价。“Pradaxa在美国的首次批准标志着房颤相关中风预防新时代的开始。这是勃林格殷格翰公司125历史上的重要事件，也是勃林格殷格翰公司坚持的‘创新带来价值’理念的最好体现。”