有机合成技术与发展——溶剂的选择
溶剂类型:
a.？质子溶剂，或氢键供体溶剂(路易斯酸)，如水、乙醇、乙酸和氨；
b.？氢键受体溶剂(路易斯碱)，如水、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮和DMF；
c.？极性非质子溶剂，或“非羟基溶剂”，如DMSO、DMF和二甲基乙酰胺DMAc；；
d.？氯代烷烃溶剂，如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；
e.？氟碳溶剂，如六氟异丙醇；
f.？烃类溶剂，如己烷、异辛烷和甲苯；
g.？离子液体；
h.？超临界气体，例如超临界二氧化碳。
溶质被溶剂包围的过程叫溶剂化，水的溶剂化叫水合。溶剂化值是指离子周围溶剂分子的数量。一般来说，溶剂化程度随着电荷数的增加和离子半径的减小而增加。一个物种的反应性随着溶剂化的降低而增加，因为溶剂化的分子屏蔽了反应物并分散了电荷。分子的一部分可能更容易被另一种溶剂溶解。比如极性均匀的非质子溶剂，如DMSO，溶剂化阳离子，使另一部分阴离子更容易反应。通常用作相转移催化剂(PTC)的冠醚也与阳离子形成络合物，使阴离子位点更活跃。在溶剂混合物中，两种溶剂可以使分子的不同部分溶剂化，因此混合溶剂的溶解性优于任何单一溶剂。氢氧化钠溶剂化度的降低如何影响其反应性有一个明显的例子:固体氢氧化钠(三分子水合物)的碱度比15%氢氧化钠(11分子水合物)的碱度高50000倍。(PTC据说会产生“裸阴离子”，但少量的水是必须的，尤其是固液相转移反应。在发展相转移催化过程中，含水量是一个关键参数。)溶剂化是选择溶剂时要考虑的许多重要因素之一。
谨慎选择溶剂的重要性；
A.为设备和操作人员提供安全无害的大规模生产条件；
B.溶剂的物理和化学性质，如极性、沸点和水混溶性，影响反应速率、两相分离、结晶效果和通过煮沸或干燥固体去除挥发性组分；
c .其他物理和化学特性，如混合物的粘度，影响质量和热量转移、副产品的形成和物理运输；
d .溶剂回收和再利用的难度极大地影响了产品成本(CoG)。
最好的溶剂应该能够使反应产物直接结晶出来。
选择用于快速工艺放大的溶剂的关键原则是，均相反应通常比多相反应快得多，并且易于放大。如果非均相条件是必要的，则必须选择溶剂和反应条件，使得反应混合物是液体并且容易混合。对于传统的加氢反应，有效的搅拌是非常重要的，因为它是一个液-固-气分散体系。在许多情况下，产物的分离可以推动反应继续进行。最好能够结晶，而不是形成沉淀或油，在这种情况下，将涉及原料。
对于某些反应过程，多相条件是有利的。多相条件可以加速反应或减少反应条件下产物的降解。
相转移催化剂通常在两种不相溶的溶剂中使用，反应发生在有机相或界面上。有时碱，如碳酸钾，也用于固-液相转移催化反应。
在一些发展起来的多相反应中，原料会随着反应的进行而溶解。有些反应自始至终都是暂停的。选择对组分有一定溶解度的溶剂可以提高反应效率，如在水相中加入乙醇或DMSO进行反应。有些反应，非均相条件也可能增加副反应。
Schotten-Baumann反应通常用于酰胺的大规模制备。具体来说，胺与酰氯或酸酐缩合，然后用碱溶液中和生成的酸。如果不加碱，等摩尔量的胺和酰氯反应的理论收率只有50%。如果不加入有机溶剂，产物酰胺会析出并与原料混合，所以一般使用有机溶剂。使用与水不混溶的有机溶剂可以减少易水解试剂和产物的降解。
在二氯甲烷中制备酰氯需要更仔细的操作(Vilsmeier试剂可以溶解在二氯甲烷中，但反应是放热的，产物容易外消旋)。DMF不适合制备酰氯，DMF与氯化试剂可形成二甲氨基甲酰氯(DMCC)，在μg/mg水平对动物有致癌作用。
Schotten-Baumann偶联反应在pH 8以上进行，酰氯易水解，可见吖内酯的形成和外消旋化。然而，当pH<7小于7时，偶联反应进行缓慢，因为胺被质子化了。最佳反应条件是用缓冲液调节pH至8，滴加1 M氢氧化钠，同时加入酰氯，维持pH在7-8之间。
学术研究中使用的一些溶剂在工业生产中可能不受欢迎。
出于安全原因，应避免使用低闪点(蒸汽可在该点点燃)的溶剂。易燃溶剂和溶解在这些溶剂中的试剂，如甲基锂醚溶液，将被限制在地面运输。
极性是溶剂的关键参数。介电常数可以衡量溶剂传导电荷的能力。古特曼给体数本质上衡量溶剂分子路易斯碱的碱度。Hansen溶解度参数考虑了范德华力、偶极相互作用和氢键，Hildebrand参数发展了它。Reichardtπ-π*吸收位移的溶剂显色。
强极性溶剂可以稳定极性染料基态的能量，导致更大的π-π *跳跃。溶剂中染料的颜色可以指示染料溶解于其中的单一溶剂或混合溶剂的极性。
选择溶剂时，溶剂的沸点非常重要。高沸点的溶剂，如二甲苯，很少被选择用于分离原料药，因为将溶剂残留去除到可接受的水平有潜在的困难。具有高沸点和水溶性的溶剂更容易通过萃取除去。
当产品被富集和提取时，乙酸乙酯被认为是比乙酸异丙酯更具反应性的溶剂。实验室存在的乙酸乙酯中含有过氧化物，可氧化亚砜、胺和酮，后者在过氧化物(如过氧化氢、过氧羧酸)的氧化下，可获得Beayer-Villiger氧化产物酮的化学反应，得到相应的酯。醛可以进行同样的反应，氧化的产物是相应的羧酸；氧化剂最有可能是过氧乙酸，它是由乙酸乙酯水解得到的乙醇和空气生成的。
乙酸异丙酯比乙酸乙酯更稳定，能与氢氧化钠溶液反应生成游离的盐酸盐。用乙酸乙酯和2M氢氧化钠处理时，用碳酸氢钠水溶液就不会出现上述情况。制备硫酸盐时，应将乙酸乙酯改为乙酸异丙酯，因为后者在酸性条件下更难水解。用乙酸乙酯萃取伯胺以形成乙酰胺，并且可以将产物萃取到二氯甲烷中。(在后一种情况下，反应产物是甲氧基乙酰胺，在Sukuzi偶联的碱性条件下会部分水解。通过重结晶很难除去乙酰胺杂质。氨、正丁胺和乙酸乙酯的乙酰化速率比乙酸异丙酯快，水的存在可以加速萃取过程中胺的乙酰化。一般来说，用乙酸异丙酯提取比用乙酸乙酯提取杂质少。
NMP被认为是环境友好的，但由于其生殖毒性，它被重新归类为二级溶剂。
2-甲基四氢呋喃在有机金属反应中非常有用。购买的2-甲基四氢呋喃含有高达400 μg/mL的BHT作为稳定剂，而另一种不含添加剂。2-甲基四氢呋喃暴露在空气中产生过氧化合物的速度比四氢呋喃稍快。2-甲基四氢呋喃和HCl之间的反应比四氢呋喃慢。3M甲基锂溶液，溶剂可以是2-甲基四氢呋喃或二乙氧基甲烷(DEM)。
甲基乙基酮(MEK)将形成活性过氧化物，这将引发聚合和其他反应。MEK可用于在氧气存在下将Co(II)氧化成Co(III)，并且它是非常有用的氧化剂。虽然MEK具有合适的沸点，并且可以与水形成沸点，但是也应该考虑它产生过氧化物的能力。
甲基异丁基酮(MIBK)是在低层大气中形成臭氧的高容量溶剂，被认为比乙酸异丙酯更强，因此应避免使用MIBK。
5.2使用* * *沸腾物质时选择的溶剂
* * *锅炉是具有恒定沸点的混合物，并且具有固定的摩尔组成。* * *锅炉由两个、三个或更多部件组成，这些部件可以是同质的或异质的。重要的* * *锅炉是那些沸点降低的锅炉，即混合物的沸点低于任何组分的沸点。(在大家熟悉的* * *锅炉中，浓盐酸是个例外，形成了一个沸点不断上升的* * *锅炉。)所有异质* * *沸腾物质的沸点都降低。不同的液体如果沸点接近，就能形成* * *沸腾物质。许多有机溶剂能与水形成* * *沸腾物质，可用来除水。
* * *沸物的主要价值是可以有效去除反应混合物中的挥发性成分。* * *煮沸去除挥发性成分可以促进反应。* * *锅炉有利于后分离处理。六甲基二硅烷(酸催化去除三甲基硅烷保护基的副产物)可与醚、醇、乙腈和三甲基硅烷醇形成* * *沸物。即使不能从* * *沸腾物质中完全除去杂质成分，也可以降低沸点。* * *煮沸的物质如果可以回收利用，也是一种经济的溶剂。
当一对沸点物质的组成接近1:1时，更容易将一种溶剂与另一种溶剂分离。
通常减压蒸馏时馏出液中较少组分的比例会进一步降低，如乙酸乙酯-水沸腾的减压蒸馏过程，也称“破坏性沸腾”。在异丙醇-水混合物中没有发现这种现象。
5.3选择溶剂以提高反应速率并减少杂质的产生。
一般来说，增加溶剂极性的效果取决于原料或中间体中是否存在高浓度的电荷(电荷/体积)。(有时描述为电荷局域化大，而电荷局域化小，有时称为电荷分散。)极性溶剂优先溶解高电荷浓度的离子或中间体。如果中间体中的电荷浓度高于原料中的电荷浓度，极性溶剂可以稳定中间体并促进其形成，从而加快反应速率。如果中间体的电荷比原料的电荷更分散，极性溶剂将稳定原料并降低反应速率。自由基引发的反应几乎不受溶剂极性的影响。定量电荷定位/离域模型不考虑溶剂的其他影响，如氢键、螯合、温度和反应浓度。有时候，改变溶剂也能改变反应机理。
5.4溶剂和反应溶剂中的杂质
分子筛是最常见、最有效的除水方法。在大规模生产中，通常将溶剂和设备煮沸除去水分或填充过量的吸水试剂。
过氧化物可以在实验室和放大的普通溶剂中生产，例如异丙醇和乙酸乙酯。溶剂暴露在空气和光线下会产生氢过氧化物和其他过氧化物。一般来说，含氢原子的化合物在自由基反应中容易生成过氧化合物，如叔碳、苄基碳、烯丙基碳、醚氧的α-碳、醛、醇等。过氧化物产生后，问题就来了。比如过氧化异丙基会在溶剂瓶口附近沉淀，或者溶剂浓缩时过氧化物会富集。
检查溶剂中过氧化物的简单方法:用水润湿过氧化物试纸，然后滴一滴溶剂。碘量滴定法是一种定量方法。BHT(约250 μg/mL)通常作为安全措施添加到市场上的四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中。浓缩四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃时，将添加BHT作为安全措施。当蒸馏掉溶剂时，作为稳定剂的BHT可能会富集，这可能会干扰HPLC和其他分析。BHT可被氧化形成黄色二聚体。
过氧化物不仅会引起安全问题，还会影响反应过程。
放大的时候还要注意静电的积累，带电的碳氢溶剂通常很麻烦。Statsafe等非金属添加剂已被开发出来，用于降低溶剂的导电性和减少静电放电的风险。一般来说，碳氢化合物(如庚烷)静电释放的风险相对较高。聚合物和胺的混合物用作原料药生产的溶剂，添加剂可被视为原料药中的杂质。当添加少量极性溶剂(如异丙醇)时，可以降低静电放电的风险。
二氯甲烷的反应性通常被忽略。桥头胺，如士的宁、奎宁、三亚乙基二胺，尤其与二氯甲烷反应，其次是甲基叔胺、仲胺。缩醛胺可以由脯氨酸和二氯甲烷制备。因为氯的第二次取代比第一次快得多，吡啶很快形成缩醛。同样，吡啶与二氯甲烷反应生成联吡啶盐，第二次取代比第一次快得多。4-二甲氨基吡啶(DMAP)的反应速度是吡啶的7倍。65438+邻羟基苯并三唑(HOBt)是肽偶联的常用催化剂，可与二氯甲烷反应。硫醇和二氯甲烷的反应活性在相转移催化反应中被忽略。在无水氯化铁和其他离子盐的存在下，格氏试剂可以与二氯甲烷反应。镍-甜菜碱络合物与二氯甲烷反应两次，生成手性4-氨基谷氨酸。二氯甲烷甚至可以和奥氮平、氯氮平、氧氟沙星反应，它们都有一个N-甲基哌嗪基团。也许二氯甲烷是许多化合物中含有的对称亚甲基二胺的来源。应充分考虑二氯甲烷与亲核试剂的反应性。低沸点的二氯甲烷挥发性大，不易储存，使用过程中挥发性有机物的排放标准难以达标，在生产中缺乏吸引力。
不要长时间储存胺的二氯甲烷提取物。亲核胺，尤其是奎宁，容易与二氯甲烷反应。
四氢呋喃在酸性条件下会反应生成开环和聚合的副产物。在实验室用甲磺酸代替硫酸不会产生这种副产物，但是20？公斤级，发现开环副产物。在此条件下，二甲氧基乙烷优于四氢呋喃。四氢呋喃能与酰氯和酰溴反应。四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃可用作萃取相，因为它们在酸性水溶液中的水解速度慢。四氢呋喃和二甲氧基乙烷在氯的存在下会聚合放出热量。当在反应中使用2 M硼烷-四氢呋喃络合物时，发生了工业事故。10~50℃时，溶于四氢呋喃的硼烷-四氢呋喃络合物生成氢气和硼酸三丁酯，在50℃以上降解生成乙硼烷。试剂建议在0~5℃保存，在35℃以下反应。
DMF可被酸或碱催化，歧化生成一氧化碳和二甲胺。N-甲基吡咯烷酮和NaH是热力学不稳定的。二乙氧基甲烷(DEM)在pH 2时会水解，推荐的反应条件不应低于pH 4。甲基叔丁基醚(MTBE)可以在酸催化下加入叔丁醇和异丙烯生成，在酸性条件下似乎对后处理萃取足够稳定，但在40℃时可以与浓盐酸反应，在更高的温度下可以与硫酸反应。MTBE与硫酰胺和溴反应释放热量。当MTBE-乙醇回流制备乙酯的甲磺酸盐时，叔丁酯从MTBE和乙酯的反应中沉淀出来。如果MTBE残留在前面的提取物中，酯的氨甲基化非常慢；副产物是异戊烯胺，是MTBE分解产物产生的。在硫酸介导的腈水合过程中，产物通常被磺化。加入甲苯有利于搅拌，伯酰胺收率高；在这种反应条件下，部分甲苯将被磺化，并作为溶剂而不是牺牲。在仲胺存在下，用甲基异丁基酮(MIBK)保护伯胺。
在无水酸性条件下使用四氢呋喃时，要考虑开环形成的副产物，最好使用其他溶剂生成胺盐。
5.5水作为溶剂
水中氢甲酰化(氧化合成工艺):产物从水相中分离出来，只需要在反应器中充入气体原料。溶解在磺酸盐配体中的铑催化剂束缚在水相中，那部分催化剂的损失只有十亿分之一。两相过程使得金属试剂在水相中的溶解度非常高。基于联苯酚和邻菲罗啉的磺化配体也用于水相偶联反应。
水加速反应
与无溶剂反应相比，水面上的Diels-Alder反应和芳香Claisen重排反应略有加快，比使用其他溶剂时更快。这种加速可能是由于氢键，氢键增加了极性、疏水性和其他性质。在非均相条件下，反应自始至终都是暂停的，所以放大时要格外小心。预计困难时，将原料、产品和杂质混合在一起。如果放大转化需要更多的搅拌，会得到小颗粒，过滤分离更加困难。在以水为溶剂的条件下，进行点击反应，在水中非酸性条件下生成四氮唑。水可以加速Baylis-Hillman反应，使4，6-双烯酮的消除加倍。加入少量的乙醇或DMSO可以加速在水中的反应，这可能是因为它们起到了与表面活性剂类似的作用。
在水中加入各种表面活性剂可以形成微乳液或胶束来促进反应。三甲基甲硅烷基是羟醛反应的表面活性剂，可用作保护基团以防止水解。水中的Sukuzi偶联使用聚乙二醇:聚乙二醇可作为表面活性剂或相转移催化剂溶解金属活性组分。表面活性剂可用于温和的烯烃复分解反应、Sonogashira反应、Heck反应、Suzuki反应、Negishi反应和胺化反应。
这种物质通常被认为是安全的(GRAS)，无毒的，并且不需要处理API中残留的相转移催化剂。反应在水中用相转移催化剂催化后，产物可被萃取到有机相中，含有相转移催化剂的水相可用于下一步反应。
水的最佳应用之一是催化极性物质的反应，而无需保护基团。酶通常可以耐受分子中的各种官能团，许多酶发挥最佳活性的前提是介质至少部分含水。
水既不是万能药，也不是完美的理想溶剂，即使不需要后处理，价格便宜。负责任地处理水蒸气和回收是非常昂贵的。这些后处理包括汽提挥发性溶剂，活性炭吸附和生物去污，然后排放到城市水处理设备。此外，如果使用有机溶剂进行后处理，水下操作的优势将会丧失。
5.6溶剂的替代
被认为是廉价“绿色”溶剂。
2-甲基四氢呋喃:有机金属试剂的反应、萃取和相转移催化
二乙氧基甲烷
1，3-丙二醇
1，2-丙二醇:可替代2-甲氧基乙醇，食品级产品已用于原料药到成品药。
甘油:氮杂-迈克尔反应，作为转移氢化的溶剂和试剂，也可作为还原羰基的溶剂。
当亲脂性产品形成单相时，甘油和丙二醇显示出它们的优势。
当反应需要高沸点的溶剂时，从产物中分离溶剂就成了一个问题。DW-therm是三乙氧基硅烷的混合物，沸点240℃，用于热环化。溶剂可以通过蒸馏回收。其他高沸点溶剂(DMSO、1，3，5-三异丙苯、矿物油和四亚甲基砜)不令人满意。具有高沸点和水溶性的溶剂易于在水中萃取和除去。丙二醇被认为是一种合理的溶剂，ICH没有对其设置限制。聚乙二醇毒性低，可作为温和的泻药。已知环氧乙烷的小分子衍生物，如1，4-二恶烷是有毒的。乙二醇及其代谢产物乙醇酸和草酸对中枢神经系统、心脏和肾脏有毒性。
二甘醇和丙二醇的物理性质相似，二甘醇毒性更大。禁止或限制使用甲氧基乙醇(或乙二醇单甲醚)。[甲氧基乙酸是甲氧基乙醇毒性最大的代谢产物。最广泛使用的替代甲氧基乙醇的溶剂是1-甲氧基-2-丙醇(PGME)和1-丁氧基-2-乙醇(EGBE)。]
EPA要求，用于“重要新用途”的14聚乙烯醚产品的生产和进口必须提前90天通知EPA。聚乙烯醚的列表包括乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚和四甘醇二甲醚(均为二甲醚)。明智的做法是避免使用乙二醇衍生物作为原料药生产中的倒数第二个中间体。
安全性:二甘醇二甲醚加热时能与金属钠或铝发生剧烈反应。二甘醇在200℃时由氢氧化钠引发的降解引发了一起工业事故。据估计，1，2-二醇的脱水是放热的。由于乙二醇和甘油溶剂中的高温反应，在反应前应进行实验室危险评估。
氟碳化合物在水和常规有机溶剂中的溶解性不好，这使得它被广泛应用于分离和合成中。氟化的反向硅胶色谱可用于纯化氟化的API。全氟烃的价格高于传统溶剂，含氟溶剂在合成领域还没有得到广泛应用。可用三氟甲苯代替二氯甲烷，二氯甲烷会与强还原剂反应，很少用于大规模反应。
离子液体因其高沸点而被认为是“绿色”溶剂，可以很好地减少挥发带来的损失。在合成原料药的最后一步之前使用这些化合物可以避免毒理学问题。
超临界二氧化碳(scCO2)的溶解度类似于正己烷的溶解度。氢气在scCO2 _ 2中的溶解度远好于在传统溶剂中的溶解度，多相催化剂催化连续不对称氢化的可能性也得到了证实。API中的微量钌可以用scCO2脱除，残留的钌会吸附在反应釜壁上。无论是用于分析分离还是制备分离，ScCO2色谱都是非常快速和有效的。将晶体暴露在二氧化碳中会导致晶体转变。限制scCO2应用的主要原因是用于控制二氧化碳压缩和释放的设备的成本。
5.7?无溶剂反应
在无溶剂反应中，使用少量过量的液体反应物作为溶剂，产物往往是无定形的。由于反应过程中没有加入溶剂，反应总量很大，当这个反应淬灭时，很容易产生高温。用无溶剂反应优化设计反应是非常有效的，特别是在试图提高反应速率而其他方法都无效的情况下。
5.8?总结与展望
溶剂的选择需要考虑各种因素，首要的是保证安全。在实验条件下，各组分的物理和化学性质对反应的驱动力可能大于溶剂的极性。当一种溶剂可以与难以除去的杂质一起沸腾时，这种溶剂可以用来除去这种难以除去的杂质。一般来说，要经过多次筛选实验，才能决定哪种溶剂是某个生产过程中最理想的溶剂。