急性梗阻性化脓性胆管炎是怎么引起的？
(一)疾病的原因
该病在胆道梗阻的基础上，以一系列严重并发症为特征，如胆道急性化脓性感染和化脓性感染、胆汁性高血压、大量细菌内毒素进入血液，导致多菌种、剧毒、厌氧和好氧混合败血症、内毒素血症、氮血症、高胆红素血症、中毒性肝炎、感染性休克和多器官衰竭，其中感染性休克、胆汁性肝脓肿、感染性败血症和多器官衰竭是三大主要死亡原因。
1.胆管细菌感染
正常胆管远端Oddi括约肌与近端毛细胆管两侧肝细胞的紧密连接，分别构成肠与胆管、胆汁流与血流之间的解剖屏障。生理性胆汁流量防止细菌残留在胆管粘膜上；在生理浓度下，胆汁酸盐能抑制肠道菌群的生长；肝脏库普弗细胞和免疫球蛋白能形成免疫防御屏障，所以正常胆汁中没有细菌。胆道系统病变时(如结石、蛔虫、狭窄、肿瘤和胆道造影等。)，可引起胆汁中细菌数量急剧增加，并在胆道内过度繁殖，形成持续性细菌性胆管炎。目前认为细菌还可以通过淋巴管、门静脉或肝动脉进入胆道。AOSC术中胆汁细菌培养阳性率可高达95.64% ~ 100%。当手术去除急性化脓性胆道感染的梗阻因素，并确认临床治愈后，细菌仍长期存在于胆汁中。目前，胆汁净化的原因和机制尚不十分清楚。绝大多数细菌为肠源性细菌，需氧革兰阴性杆菌阳性率最高，其中以大肠杆菌最为常见。大肠杆菌、大肠杆菌、产气杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌和克雷伯氏菌也可见。革兰氏阳性球菌多为粪链球菌、肺炎球菌和葡萄球菌。随着培养分离技术的提高，胆汁中厌氧菌的检出率显著提高，阳性率达到40% ~ 82%。菌株也与肠道菌群一致，以类杆菌为主，其中脆弱类杆菌最常见。需氧和厌氧多菌种混合感染是AFC的细菌学特征。细菌产生的大量剧毒毒素是导致严重全身感染、休克和多器官衰竭的重要原因。细菌是急性胆管炎发病的必要因素，但并不是所有的细菌性胆管炎患者都会发病。最近，许多临床和实验研究结果表明，脓毒症的严重程度和死亡率并不完全取决于入侵微生物的种类和毒力。
2.胆道梗阻和胆汁压力升高
胆道梗阻的原因很多。国内常见的病因有:结石、寄生虫感染(蛔虫、华支睾吸虫)和纤维性狭窄。其他不太常见的梗阻原因有:胆肠吻合术后吻合口狭窄、医源性胆管损伤性狭窄、先天性肝内外胆管囊性扩张症、先天性胰胆管合流畸形、十二指肠憩室、原发性硬化性胆管炎、各种胆道器械检查操作。在西方国家，继发性胆管结石和乏特氏壶腹周围肿瘤更为常见。胆道梗阻引起的管内高压是AFC发生、发展和恶化的主要因素。动物实验证明，如果结扎狗的胆总管，向胆管内注射大肠杆菌，狗会在24小时内高烧，2天内死亡。如果在不结扎的情况下，将等量的大肠杆菌注入胆管，动物不会出现症状。实验还证明，当胆管内压>:压力为2.9kPa(30cmH2O)时，细菌及其毒素可回流到血液中，产生临床感染症状。阻塞越严重，导管内压力就越高，菌血症和内毒素血症的发生率就越显著。在胆管持续高压下，胆血屏障的破坏是胆管内细菌回流到血液中形成菌血症的前提。通过向胆管内逆行注射各种示踪物质，借助光镜、电镜和核素技术，已有研究表明，在胆管高压下，胆汁循环系统呈逆流状态。
①通过肝细胞反流:当发生胆道梗阻和胆汁淤积时，肝细胞可通过吞噬作用将胆汁成分吸入肝细胞胞浆内，并转运至迪赛间隙。
②经肝细胞转流的反流，临床观察还发现，许多AFC患者在进行胆管减压时，高压胆汁排出时，血压迅速升高，脉率减慢，这显然难以单纯用感染性休克来合理解释，说明有神经因素参与。
3.内毒素血症与细胞因子的作用
内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁中的脂多糖成分，其毒性存在于脂质a中，内毒素具有复杂的生理活性，在AOSC的发病中起着重要作用。
内毒素(1)直接损伤细胞，凝集白细胞和血小板。内毒素主要损伤血小板膜，但也损伤血管内膜，使纤维蛋白沉积在血管内膜上增加血管阻力。此外，凝血机制严重受阻，血小板被破坏后可释放出血栓素，使儿茶酚胺等血管活性物质加强，引起外周血管收缩和肺循环改变。血小板凝集导致微循环血栓形成，堵塞毛细血管，增加毛细血管通透性。这种微血管紊乱可遍及全身重要器官，引起肺、肾、肝的局灶性坏死和功能障碍。
(2)内毒素刺激巨噬细胞系统产生一种多肽物质，即肿瘤坏死因子(TNF)，在TNF的作用下发生一系列涉及多种介质的有害效应:
①TNF激活多形核白细胞形成微血栓，刺激血管内皮细胞释放白细胞介素和血小板活化因子，使血小板凝集，促进弥散性血管内凝血(DIC)。
②活化的多核白细胞释放大量氧自由基和各种蛋白酶。前者损伤中性粒细胞和血管内皮细胞，增加血管内凝血，但也损伤组织细胞膜、线粒体膜和溶酶体，严重损害细胞结构和生物功能。后者损伤血管内皮细胞和纤连蛋白，释放缓激肽，增加血管扩张和通透性，引起组织水肿，血容量减少。
③TNF通过环氧化酶的催化作用激活花生四烯酸，产生血栓烷和前列腺素。前者引起血管收缩和血小板聚集，后者增加血管舒张和通透性。
④TNF还通过脂氧合酶使花生四烯酸产生具有组胺作用的白三烯，加重血管通透性。休克过程中组织严重缺血缺氧，结构被破坏，释放出许多毒性体液因子，如组胺、5-羟色胺、氧自由基、各种蛋白水解酶、心肌抑制因子、前列腺素、内肽等，进一步加重组织损伤，形成细菌毒素。启动并激活各种体液相互促进的恶性循环。肠阳性球菌产生的外毒素也参与收缩血管、溶解血细胞和凝集血小板的作用。
(3)内毒素激活补体反应:补体过度激活并大量消耗后，失去其生物学效应，包括炎症细胞趋化、调理和溶解细菌的功能，从而加重感染和扩散。补体的降解产物刺激嗜碱性粒细胞和肥大细胞释放组胺，加重血管壁的损伤。
(4)产生免疫复合物:某些细菌产生的内毒素具有抗原性，其与抗体相互作用形成的免疫复合物沉积在各器官的内皮细胞上，可引起强烈的免疫反应，引起细胞变性坏死，加重多器官损害。
(5)氧自由基对机体的损害:AFC的基本病理过程(胆道梗阻、感染、内毒素休克和器官衰竭、组织缺血/再灌注)可引起氧自由基和过氧化物的产生，氧自由基的脂质过氧化作用可改变生物膜的流动性，影响嵌入生物膜的各种酶的活性，改变生物膜的离子通道，引起大量细胞外钙离子流入。造成线粒体和溶酶体的破坏，氧自由基还能催化膜磷脂释放花生四烯酸和血小板活化因子，对白细胞有趋化作用，从而使白细胞大量堆积，加重炎症反应，这些白细胞产生大量氧自由基，形成恶性循环，对机体组织和肝胆系统造成严重损害。
4.高胆红素血症
正常肝脏分泌胆汁的压力为3.1kPa(32cmH2O)。当胆管压力超过约3.43kPa(35cmH2O)时，肝脏毛细胆管上皮细胞坏死、破裂，胆汁通过肝窦或淋巴管回流到血液中，即胆汁反流，胆汁中大量结合和未结合胆红素进入血液循环，主要由于结合胆红素增加而引起高胆红素血症。胆管高血压和严重化脓性感染如不及时控制，对肝组织的损害会更严重，肝细胞吸收结合非结合胆红素的能力会急剧下降，非结合胆红素会明显升高。高胆红素血症是加重AFC不可忽视的因素，其危害尚不完全清楚。可以肯定的是:
(1)胆红素进行性升高可导致胆红素在各器官沉积，形成胆汁血栓，影响主要器官的功能。
②胆汁酸能抑制肠腔内大肠杆菌的生长，清除内毒素。发生梗阻性黄疸时，肠道内胆汁酸缺乏，大肠杆菌增生，释放大量内毒素。AFC的胃肠黏膜受损严重，导致细菌和内毒素向门静脉吸收和迁移。此外，梗阻性黄疸和胆道感染时，肝脏网状内皮系统清除细菌和毒素的功能减弱，门静脉内的细菌和毒素容易进入体循环，加重了胆汁性内毒素血症的程度。
③肠道缺乏胆酸使脂溶性维生素不能被吸收，其中维生素K是肝脏合成凝血酶原的必需成分，可导致凝血机制紊乱。
5.身体反应
(1)异常机体反应:临床上常注意到患者术中胆管化脓性感染与其临床表现的严重程度不完全相符。仅采取抗细菌感染的措施，往往难以纠正脓毒症，改善患者预后。上述现象表明，在脓毒症的发病过程中，除病原微生物以外的因素一定起着主导作用。近年来，在细胞和分子水平上逐渐积累的临床和动物实验研究资料越来越清楚地揭示，脓毒症的临床和病理表现是宿主对各种感染性和非感染性损伤因子的异常反应导致的体内急性生理紊乱的结果。原严重疾病引起的器官组织损伤和继发感染固然是重要的启动因素，但体内各种损伤驱动因素引发的各种内源性介质反应在介导脓毒症和多器官功能障碍的发病中也非常重要。
(2)免疫防御功能减弱:本病引起的全身和局部免疫防御系统的损害是影响感染恶化的重要因素，吞噬作用是人体内最重要的防御功能。肝窦壁上的库珀细胞占全身巨噬细胞系统即网状内皮系统的70%，具有清除微生物、毒素、免疫复合物等大分子化学物质的强大功能。是阻止这些异物从胆管进入血液或从血液进入胆管的重要屏障。胆管梗阻、高压、感染可削弱枯否细胞的吞噬功能。AFC的肝组织在肝窦内可出现严重的炎症坏死，库普弗细胞的结构和功能更因以往反复的急慢性感染引起的肝纤维化、萎缩或胆汁性肝硬化而受损。血浆中的调理素和纤连蛋白是促进巨噬细胞系统吞噬功能的体液介质。在感染过程中，它们在血液中的含量降低，间接反映了免疫功能的下降，梗阻性黄疸患者的细胞和体液免疫机制受到抑制。黄疸加深时间越长，免疫损伤越严重。实验也证明梗阻性黄疸动物的细胞免疫功能受损，主要是T淋巴细胞识别抗原的能力受到抑制，这可能与细胞介导的免疫缺陷或某些抑制因子的产生有关。
(2)发病机理
病变的部位和程度与病变的部位、范围、完整程度、持续时间、细菌毒力、患者体质、营养状况、并发症和及时治疗有关。
胆管急性化脓性感染，当胆管内高压得不到及时解除时，炎症迅速加重并向周围肝组织扩散，引起梗阻附近所有胆管周围化脓性肝炎，然后由于多处局灶性坏死液化而形成多数微小肝脓肿。各级肝胆管也可因严重变性、坏疽或管壁穿孔而直接进入肝组织，加速肝炎发展和脓肿形成。
微脓肿继续发展，扩大或融合成肝脏中不同大小的脓肿。浅表者常破入邻近体腔或组织，形成肝外化脓性感染或脓肿，如膈下脓肿、局限性或弥漫性化脓性腹膜炎、心包积脓、脓胸、胸膜-肺-支气管化脓性瘘、腹腔脓肿等。、胆管下端梗阻引起的肝外胆管或胆囊坏疽、穿孔引起的胆汁性腹膜炎也很常见。
在肝脓肿发展过程中，还可腐蚀和损伤血管壁(多为门静脉或肝静脉分支)。如果脓肿与胆管相通，就会发生胆管出血、胆管壁糜烂和溃疡，伴随血管的损伤也是胆管出血的原因之一。
胆管内的细菌、毒素和感染性物质，如胆结石、蛔虫或虫卵，可通过胆管-肝窦瘘、胆管-肝脓肿-血管瘘或胆管-血管瘘直接进入血液循环，造成严重的内毒素血症、多种败血症和脓毒性败血症，并引起多系统器官的急性化脓性损伤。常见的有急性化脓性肺炎、肺脓肿、间质性肺炎、肺水肿、肾炎和肾脏。心包炎、脾炎、脑炎、胃肠粘膜充血、糜烂和出血等。这些严重的全身感染性损伤是导致严重疾病、不可逆休克和多器官衰竭的病理基础。
需要指出的是，急性胆管炎和胆汁性脓毒症时肝脏和胆道的病理改变是多种多样的，但肝胆系统的大体和微观病理改变并不一定与患者临床表现的严重程度相一致。胆管树内有或无脓性胆汁的胆道梗阻患者的临床表现无恒定差异，肝脏的病理改变与胆道梗阻的病因、临床表现及实验室检查结果无明显相关性。
AOSC没有统一的分类。为了满足医疗的实际需要，可以根据病理特点、疾病进程、临床表现进行分类。
1.病理分类
(1)胆总管梗阻性胆管炎:AFC主要发生于胆总管梗阻，占80%以上，病理范围波及整个胆道系统。胆汁性高血压和梗阻性黄疸出现较早，病情发展迅速，很快成为全胆汁性胆管炎。
(2)肝内胆管梗阻性胆管炎:主要是肝内胆管结石合并胆管狭窄引起的胆管炎。由于病变常局限于肝脏的一叶或一段，虽有严重感染，但无明显腹痛，黄疸往往少见。这种类型的胆管炎的临床症状相对隐蔽。同时，由于胆管阻塞，肝脏内的感染病灶不能顺利引流，局部胆管扩张，很快出现胆汁性高血压，胆血屏障被破坏。
(3)胰腺胆管炎:急性胆道感染可出现急性胰腺炎。相反，胰腺炎发生时，胰液反流入胆管引起胰腺胆管炎或胆囊炎。在这类患者中，胰腺炎和胆管炎往往同时并存，增加了病理的复杂性和严重性。
(4)胆汁反流性胆管炎:胆肠瘘或胆肠引流后，尤其是胆总管十二指肠切除术后，可引起复发性反流性胆管炎，因为肠内容物和细菌进入胆道，特别是胆道梗阻时。
(5)寄生虫性胆管炎:临床常见的寄生虫性胆管炎多由胆道蛔虫引起，约占胆道疾病的8% ~ 12%。蛔虫进入胆道后，蛔虫刺激胆总管末端的括约肌，患者出现阵发性疼痛。急性化脓性胆管炎可因蛔虫带来的细菌感染和梗阻而发生，华支睾吸虫通过第一分支。寄生于肝胆管和胆囊，引起胆道梗阻和感染可发生急性胆管炎，严重者可发生梗阻性黄疸和肝脓肿，肝包虫病破入胆道后也可发生急性胆管炎，严重胆道感染可引起中毒性休克。
(6)医源性胆管炎:随着内镜技术和介入治疗的发展，相应的手术如PTC、PTCD、ERCP、EST、经T管胆道造影、经T管窦胆道镜等。术后急性胆管炎的发生率不断增加，尤其是在胆道梗阻或感染的情况下。
2.临床分类
(1)暴发型:部分AFC可迅速发展为感染性休克和胆汁性败血症，进而转为弥散性血管内凝血(DIC)或多器官系统衰竭(MODS)。肝胆系统的病变是急性蜂窝组织炎，患者很快发展成致命的并发症。
(2)复发型:如结石或蛔虫引起的胆管活塞样梗阻或不完全梗阻，感染胆汁引流不畅，肝胆系统急性、亚急性、慢性病变可交替出现并继续发展。胆汁性高血压引起毛细胆管和胆管周围炎症、局灶性坏死和弥漫性胆汁性肝脓肿，感染还可扩散至较大的内外胆管壁，引起胆管壁溃疡和全层坏死穿孔，形成膈下或肝。肝内或肝周脓肿可能是化脓性细菌的潜在病灶，使急性胆管炎多次复发。感染病灶的血管和胆管瘘可导致胆道感染和周期性大出血。
(3)延迟型:在胆管不完全梗阻和慢性炎症的情况下，胆管壁出现炎性肉芽肿和纤维性愈合，继而发展为瘢痕性胆管狭窄、胆汁性肝硬化、局灶性肝萎缩等病理改变。这些变化通常与肝脏中隐藏的化脓性病变相结合。在肝功能逐渐失代偿的情况下，急性化脓性胆管炎的临床病程迁延，最终发展为整个肝胆系统的各种不可逆的病理损害，预后不良。
(4)弥漫型:AOSC感染变成全身性脓毒症。由于感染血液的扩散，引起肝、肺、肾、脾、脑膜等器官的急性化脓性炎症或脓肿形成，在急性化脓性胆管炎的反复发作下，出现多器官和系统衰竭。
上述类型在个别患者发病时可交替或组合出现，每次发作因轻重缓急、严重程度、病理特点不同可出现个体差异。所以患者每次就诊都要根据当时的具体情况进行个体化治疗。