肾上腺素在心肺复苏中的应用
现代心肺复苏术（CPR）技术从五六十年代开始不断完善，但整体成功率仍然不高，没有突破。心脏按压的主要目标是实现冠状动脉血流的早期再灌注，但心脏按压产生的心输出量太低，仅为正常心输出量的10~20%，正常冠状动脉血流量的5%，正常脑血流量的15%，不能保证心、脑等重要器官的供血需求。由于心脏停搏后内源性血管活性收缩物质释放不足，失去了自身的血管调节作用。从冠状动脉循环的生理特点来看，舒张压的水平和舒张期的长短是影响冠状动脉血流量的两个最重要的因素。因此，应用外源性血管活性药物可以减少远端主动脉的径流，增加体循环的外周阻力，提高主动脉舒张压，从而进一步增加冠状动脉灌注压。肾上腺素可直接兴奋α和β受体，心脏血管中的β1受体被兴奋，可加强心肌收缩力，加快心率，增加心输出量，作用于冠状动脉上的β受体，引起冠状动脉舒张。从此，肾上腺素走上了心肺复苏药物应用的历史舞台。
1894年，英国医生乔治·奥利弗和生理学家爱德华·斯查费在动物实验中首次证明了肾上腺髓质提取物可以提高心率和血压。1895年著名论文《优胶囊提取物的生理作用》发表在《生理学杂志》上，开启了肾上腺素在血管活性药物中的应用研究。
早在1906年，乔治·克赖尔和戴维·h·多利首先报道了肾上腺素在心肺复苏中的应用，并认为其机制与肾上腺素的缩血管作用密切相关。乔治·克赖尔还明确指出，心肺复苏时，患者的舒张压应维持在30~40mmHg，以保证有效的心肌灌注。此后，有学者在心肺复苏过程中不断验证主动脉舒张压40mmHg的生死临界点，发现主动脉舒张压低于40mmHg的患者全部或几乎全部复苏失败，而主动脉舒张压高于40mmHg的患者有80%可以复苏成功。也有数据从另一个侧面反映了这种重要性。复苏成功的平均舒张压为43mmHg，而复苏不成功的平均舒张压仅为11.3mmHg，因此逐渐形成提高主动脉舒张压并维持在40mmHg可以明显提高心肺复苏的成功率。心肺复苏时，心脏受压间歇期(类似于正常舒张期)是心肌血液灌注的主要阶段，其中主动脉与右心房的压差决定了心肌血液灌注量。随后的研究还发现，这种压差显示了冠状动脉灌注压。当冠状动脉灌注压超过15mmHg时，心肺复苏的成功率也会提高。
在1963中，Joseph S. Redding等人通过心脏骤停心肺复苏的动物实验进一步验证，分别使用了仅兴奋β受体的异丙肾上腺素、同时兴奋α和β受体的肾上腺素和仅兴奋α受体的甲氧胺。结果表明，使用异丙肾上腺素的动物不能复苏，而使用肾上腺素和甲氧那明的动物可以复苏。Yakaitis，RW等。通过动物实验进一步发现，单独使用肾上腺素或肾上腺素与β受体阻滞剂合用，复苏成功率可达100%，而α受体阻滞剂与肾上腺素合用，复苏成功率仅为27%。因此，肾上腺素虽然同时具有α和β受体兴奋作用，但在心肺复苏的特殊过程中，其增加心脑供血的作用主要是通过对α受体的刺激。
对于其他纯α受体兴奋剂，心肺复苏的效果不如肾上腺素显著。比如Brown等人通过对大脑局部血流量的测量，证实了去氧肾上腺素引起的血流量增加没有肾上腺素引起的大。Jude等人比较了各种缩血管药物，发现无论其剂量如何，肾上腺素产生的动静脉压力梯度最大，除颤后室性心律失常的发生率低于去甲肾上腺素。从此，肾上腺素奠定了在众多复苏药物中首选的理论和实践基础。自1973起，被美国心脏协会正式列入复苏指南，并作为常规使用。迄今为止，肾上腺素是世界上心脏骤停后最优选和最广泛使用的药物。
目前心脏骤停复苏肾上腺素推荐剂量为1mg，每3 ~ 5分钟一次。这个“标准”剂量是怎么来的？在1961~1968之间，雷丁JS和皮尔逊JW通过动物实验对肾上腺素用于心脏骤停的病理生理学做了大量的研究。他们当时用的剂量是0.5~1mg。这个剂量是美国心脏协会在1973制定第一个规范统一心肺复苏程序和方法的标准指南时使用的。事实上，在20世纪50年代和60年代心肺复苏术（CPR）研究的初始阶段，并不存在所谓的标准剂量基础研究。雷丁JS和皮尔逊JW为什么选择1mg进行动物实验，目前并不优雅，但仔细查阅以往的文献报道可以发现，在雷丁JS和皮尔逊JW推出动物之前，已有0.5mg和1mg肾上腺素注入心脏抢救术中麻醉和心脏骤停患者的成功临床病例(1949~1962)报道。或许0.5~1mg的推荐剂量就来源于这些早些年外科医生大胆尝试并成功康复的临床观察和研究报告。
随着肾上腺素在心肺复苏中的广泛应用和深入研究，所谓标准剂量的合理性开始受到质疑。事实上，在Redding JS和Pearson JW推荐1mg肾上腺素的剂量之前，其他学者已经在JAMA杂志1958上发表论文推荐应用5mg肾上腺素。Brown和Ralston通过猪动物实验发现，使用超常规剂量的肾上腺素可以显著增加心脑血流量(也有平台期)，复苏成功率确实存在明显的量效关系。最后，通过一系列的动物实验，明确了肾上腺素的剂量在0.045~0.2mg/kg范围内，能产生最理想的复苏效果。
此后，在20世纪80年代，国内外学者报道了大剂量肾上腺素在心肺复苏中临床应用的成功，在标准剂量无效时大剂量肾上腺素的应用也越来越受到重视。之所以用肾上腺素复苏效果不好，但改用大剂量可以增加复苏成功率。可能的机制是心脏骤停后，随着组织缺氧时间的延长，肾上腺素能受体功能恶化，敏感性下降，需要更大剂量的肾上腺素来激活。1992心肺复苏术指南起初推荐肾上腺素的标准剂量1mg，但也接受了给予更大剂量的建议，从而增加剂量(1mg，3mg，5mg...)或采用5mg的中间剂量，或按体重标准(0.1mg/kg)的大剂量。也是历史上第一次有指南这样推荐。
目前，大剂量肾上腺素的具体给药方式有三种:一种是连续法，即第一剂用大剂量，然后重复使用相同剂量；第二种是倍增法，第一剂给予标准剂量，如果无效，则按前一剂的1倍剂量使用第二剂；第三种是增量法。第一剂按标准剂量给药，第二剂按比前一剂高2mg的剂量给药。虽然大剂量肾上腺素可以提高心肺复苏中自主循环的恢复率，但大剂量肾上腺素并不能一定提高心肺复苏患者的存活率，降低中枢神经系统损害的发生率。
所以我个人建议在实际临床应用中还是按照推荐剂量使用。为什么？因为这样可以使那些心脏骤停时间短，对肾上腺素能受体仍然敏感的患者，避免盲目应用大剂量肾上腺素所带来的副作用，尤其是那些住院的心脏骤停患者或无基础心脏病心功能良好的患者。而且大剂量肾上腺素对β1受体的强烈刺激可使心肌做功增加，心肌耗氧量增加，产生恶性心律失常，心内膜下供血减少，复苏后易导致心功能不全。此外，肾上腺素还可增加Na-K-ATPase的活性，使骨骼肌产生过量的乳酸，不利于预后。
心肺复苏药物的使用要“快”，就是要尽早用药，保证药物尽快起效。目前静脉给药仍是首选。但在肾上腺素复苏初期，推荐直接心内给药，被认为是最直接有效的。这种方法在20世纪60年代风靡一时，但在70年代逐渐受到质疑，因为左心室穿刺的成功率不仅不令人满意，而且动物和临床数据的统计成功率不到30%。尸检结果显示，准确穿透左心室的成功率仅为10%。此外，在心肺复苏过程中，心脏穿刺不得不中断心肺复苏的实施，影响了复苏效果。因此，静脉给药仍然是心肺复苏中最广泛和最常用的方式。中央静脉口径大，流量大，流速快。注射的药物能尽快到达心脏，在时效性和疗效上可与心内给药相当，是一种理想的给药途径。如果选择外周静脉，尽量选择上肢静脉或颈部静脉，避免使用下肢静脉。因为，在心脏骤停心脏按压的过程中，从心脏排出的血液优先流向头臂血管，股动脉和股静脉的压差几乎为零，下肢很难回到中枢循环。此外，外周静脉给药后，迅速用20ml液体冲洗管道，保证药物完全进入血管，循环时间可缩短40%，靠近中心静脉给药。
如果中心静脉通路尚未建立，外周静脉管径较细，心脏骤停后容易塌陷，静脉通路建立困难，尤其是儿童，可选择气管内给药。气管内给药有两种主要方式。首先，患者已经建立了人工气道，可以用于给药。如果患者尚未建立人工气道，不能快速建立，可以通过环甲膜穿刺进行气管内给药。肾上腺素一般稀释5~10ml后注入气管内给药，稀释量一般不超过10ml。药物要注入气管越深，吸收越快，效果越好。气管内注药后应持续加压通气2-3次，有利于药物向支气管深部扩散。由于气管内给药进入有效循环比静脉给药慢，建议药物剂量为静脉给药的2倍。
肾上腺素给药的最佳时机也有争议。AHA和欧洲复苏指南建议仅在第二次或第三次除颤无效后才注射肾上腺素。目前已经有很多关于患者生存期与肾上腺素给药时间关系的临床研究。例如，在2065438+2004中，Donnino MW等人分析了25，095名患有院内心脏骤停的成年患者，这些患者的初始心律无法除颤。结果显示，使用首剂肾上腺素的中位时间为3分钟(四分位间距为1-5分钟)，随着肾上腺素间距的增加，患者出院存活率和神经系统预后逐渐下降。
Andersen LW等人在2015进行的一项注册研究表明，首次除颤后2分钟内给予肾上腺素的患者可能会导致存活率下降。早期使用肾上腺素还与自主循环恢复的概率降低和器官功能良好结局的减少有关。肾上腺素引起的心肌需氧量增加，除了使脑和冠状动脉微循环血流量减少外，如果在心脏骤停的最初几分钟内过早给予，也可能是有害的。
2016年，日本一项研究观察到，20420名院外心脏骤停患者，根据肾上腺素给药时间的不同分为四组:早期肾上腺素组(5-18分钟)、中期肾上腺素组(19-23分钟)、晚期肾上腺素组(24-29分钟)。与晚期肾上腺素组相比，早期组CPC1-2恢复率最高，中期组次之，极晚期组神经结局最差。
早期对肾上腺素的动物实验表明，肾上腺素对心律、血压和主动脉舒张压的峰值作用时间为静脉注射后65，438±0.5 ~ 2min，对代谢衰竭通常为5~6min。因此，间隔3~5min给药的标准一直延续至今。在近年来的一项系统综述中，肾上腺素的平均给药间隔被定义为首次给药肾上腺素的时间与复苏终点之间的时间除以首次给药后接受的肾上腺素的总剂量。与平均4-5分钟的给药间隔相比，给药间隔越长，患者出院存活率越高。这与台湾省一项小型单中心研究的结果一致，也发现肾上腺素给药间隔时间缩短与临床疗效不佳有关。
2017年Hoyme DB等分析了1630例住院心脏骤停患儿，将平均给药间隔分为1-5min、5-8 min、8-10 min组。结果表明，与1-5min间隔相比，5-8 min间隔和8-10 min间隔出院后存活率较高，分别是1.81和1-5min间隔的2.64倍。
根据临床观察结果，肾上腺素的给药间隔不应过早也不应过晚，但这只是一项观察性研究，证据水平并不充分。因此，指南仍以当年的动物实验结果为依据，建议每3至5分钟注射一次肾上腺素。
1.肾上腺素在心肺复苏中的作用。重症监护，2018，22(1):139。
2.赫伯特P，魏茨曼B N，斯蒂尔I G，等肾上腺素在心肺复苏。急诊医学杂志，1991，9(6):487。
3.肾上腺素在心脏骤停中的作用:一项重要综述。急诊医学年鉴，1990，19(11):1288-1301。
4.主编王道庄。心肺复苏的发展争论与展望。人民卫生出版社，2007。