吃抗血栓药的时候你的基因会“配合”吗？

为了控制疾病，很多人需要长期服药，最常见的是降压药和抗血栓药(抗凝药)。我妈二十多年来每天都在吃降压药。我父亲七年前中风，今年又中风了，所以他必须每天服用阿司匹林和华法林。

但是，这两种广泛使用的抗凝血药对我父亲的影响不大。查阅了很多药物和遗传相关的文献，发现还有其他患者也遇到了同样的困扰，原因可能是“基因错配”。

阿司匹林:传说也会遭遇“阻力”

先说“神药”阿司匹林。

自1897问世以来，阿司匹林的传奇从未结束。如果每片含50毫克阿司匹林，全球阿司匹林年消费量超过6543.8+0000亿片。难怪654.38+0950入选吉尼斯世界纪录“最畅销药物”。2004年，英国人杰弗里斯将阿司匹林的历史写进了阿司匹林的传说。直到今天，人们对它的兴趣丝毫不减，每年都有相关的科研论文发表。

阿司匹林起初并不是抗血栓药，而是对付头疼脑热的家庭用药。最早的阿司匹林是从柳树皮中提取的。公元前400年，希腊名医希波克拉底描述了柳树皮的药用价值。而阿司匹林的有效成分乙酰水杨酸却在1853成功合成。1897，拜耳公司的化学家，海洛因“咳嗽药”的合成者fenix？费利克斯·霍夫曼终于合成了一种稳定的乙酰水杨酸。不到两年后，拜耳推出了一种名为“阿司匹林”的止痛药。

阿司匹林是由乙酰基的首字母“a”和单词Spiraea(水杨苷的来源)中的单词“spir”组合而成，在末尾加上一个常见的后缀“in”。

从1980s开始，阿司匹林的用途逐渐扩大到预防心肌梗死、中风、静脉血栓形成，甚至某些癌症和阿尔茨海默病。

从药理学上讲，阿司匹林可以防止血小板粘附堵塞，因此可以预防心脑血管疾病，特别是对于有心脑血管疾病家族史的老年人和糖尿病患者。

阿司匹林作为防治动脉血栓性疾病的基本药物，堪称“无数活人”。一项荟萃分析显示阿司匹林抗血小板治疗减少非致死性心肌梗死1？3、非致命中风减少1？4、血管疾病死亡率下降1？6。

但是阿司匹林并不是对所有血栓患者都有效，有些患者并不能从中受益。即使服用阿司匹林也不能抑制血小板聚集，防止血栓形成。有研究报道，5%-40%的人存在阿司匹林抵抗(AR)。

是什么造成了这种“反抗”？有研究认为吸烟、糖尿病、高脂血症等因素削弱了阿司匹林的疗效。同时，有研究认为，预测阿司匹林抗血小板作用个体差异的最重要因素是遗传背景差异。

目前，阿司匹林可以通过抑制一种叫做环氧合酶(COX)的蛋白质的活性来抑制血小板聚集。目前有三种COX同工酶:COX-1、COX-2和COX-3。COX-1被认为是一种有益的酶，存在于大多数哺乳动物细胞中，而COX-2是一种诱导酶，其功能是激活巨噬细胞或其他细胞，它充满了炎症组织。关于COX-3的研究很少。

当身体组织受到刺激时，如外伤和感染，COX就会被激活。COX可以催化各种前列腺素的合成——不要以为只有男人才有前列腺素。事实上，前列腺素广泛存在于人体的各种组织中，是炎症反应的关键。阿司匹林可以抑制COX，COX也可以抑制前列腺素，从而抑制炎症和疼痛，起到抗炎镇痛的作用。

阿司匹林和布洛芬都能抑制COX蛋白。图片来源:circres.ahajournals.org

问题出在COX基因上。

在基因组水平，单核苷酸变异经常发生。比如在同一个基因座，一群人是A，另一群人是g，这叫单核苷酸多态性(SNP)，是人类最常见的遗传变异，占所有已知多态性的90%以上。

一个核苷酸似乎微不足道。但研究表明，COX-1基因的多态性可能会阻止阿司匹林对其进行乙酰化，影响其作用。另有研究发现，COX-1基因-1676 a >:G位点的单核苷酸多态性与阿司匹林抵抗有很强的相关性，具有该基因型的患者更容易发生阿司匹林抵抗。

此外，阿司匹林对COX-1的抑制作用比COX-2强170倍。换句话说，阿司匹林对COX-2无能为力。一般来说，COX-2在正常组织和细胞中很少或不表达。然而，在某些病理条件下，由于各种内外环境的刺激，COX-2可以过表达。另有研究发现，C基因座rs20417携带者突变等位基因-765g >: COX-2过表达，是阿司匹林疗效差的原因之一。

目前对COX-3的研究不多，但不难想象其突变或多态性也会影响阿司匹林的使用效果。

华法林:服药前检测基因。

相比阿司匹林最初的定位是“消炎止痛”，另一种抗凝剂的由来听起来更令人恐惧。华法林早在1948就成了“杀鼠剂”。虽然其他更有效的杀鼠剂已经开发出来，但华法林仍然是一个很好的灭鼠方法。

华法林是一种抗凝药物，用于预防血栓形成和血栓栓塞，防止血液凝固和血栓在血管中的迁移。在20世纪50年代，华法林被证明是有效和安全的预防血栓形成和血栓栓塞。华法林于1954获批上市，至今仍在使用。今天，华法林是北美最广泛使用的口服抗凝剂。

华法林疗效明显，但也有很多缺点，比如和很多药物相互作用，即使是富含维生素K1的绿叶食物也可能降低疗效，再加上每个人的个体差异，导致华法林的用量特别难控制，吃少了没用，吃多了就是意外。所以华法林需要通过血检的国际标准化比值(INR)才能保证安全剂量。高于INR，可能有出血的风险，而低于INR，可能有血栓形成的风险。

近年来的临床观察表明，虽然有相同的症状，但不同的患者在华法林的使用上有很大的差异，而这些差异与患者本身的遗传背景有直接关系。

因此，2010年2月，美国FDA修订了华法林的药品说明书。由于剂量的基因特异性，建议在开华法林前对CYP2C9和VCORC 1进行基因检测，根据不同的基因类型调整药物剂量。

CYP2C9基因编码的蛋白质负责代谢80-85%的L-华法林，S-华法林代谢后更容易排出体外。该蛋白属于细胞色素P450酶家族，负责氧化外源性和内源性化合物，也是体内药物代谢的主要酶系统。在肝微粒体中，CYP2C9可以代谢100多种治疗药物。除了华法林，还有用于惊厥和癫痫的苯妥英，以及对乙酰氨基酚、甲苯磺丁脲、格列吡嗪氯沙坦和一些非甾体抗炎药等常规处方药。肝外CYP2C9代谢一些重要的内源性化合物，如花生四烯酸、5-羟色胺和亚油酸。

至于VKORC1，是华法林的作用靶点，全称是“维生素K环氧化物还原酶复合物亚基1”基因。维生素K是血液凝固所必需的，但它需要被酶激活。VKORC1基因编码的蛋白质负责激活维生素K，如果VKORC1基因发生突变，那么维生素K就不能被激活，导致缺乏维生素K依赖的凝血因子，从而阻止凝血。

从药理学上讲，华法林的作用靶点是VKORC1编码的蛋白质。华法林通过影响VKORC1蛋白抑制维生素K，从而干扰维生素K依赖性凝血因子ⅱ、ⅶ、ⅸ、ⅹ的羧化，使这些凝血因子不能被激活，仅停留在前体阶段，从而达到抗凝的目的。但不同人产生的VKORC1蛋白活性不同，导致华法林剂量不同。

最新版FDA目录还增加了PROS和PROC基因作为华法林预警和预警范围，因为这两个基因也参与了血液凝固的过程，这两个基因编码存在于血浆中的维生素K依赖蛋白。如果他们的基因突变会增加形成血栓的倾向，那么华法林的使用也必须有所不同。

波立维:法庭纠纷的主角

波立维又名氯吡格雷，也是非常流行的抗凝药，适用于中风、心肌梗死和外周动脉疾病。在药理学上，波立维属于二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，通过阻止ADP与其血小板受体结合来抑制血小板聚集。

关于波立维有一个著名的诉讼，就是夏威夷岛民于2014年3月9日起诉制药公司百时美施贵宝和赛诺菲安万特隐瞒“波立维”对夏威夷岛民无效。

按照药价，波利韦比阿司匹林贵100倍，但很多岛民因为看到药物宣传比阿司匹林更好的抗凝效果，都用波利韦代替了阿司匹林。

但由于38-79%的太平洋岛民和40-50%的东亚人遗传易感性较低，“波利维克”在很多东亚和太平洋岛民体内代谢不足，因此无法生效。阿司匹林实际上可以保护他们免于血栓形成，但Polivik不能。

但从1998开始，医药公司故意隐瞒这些信息，导致大量患者滥用该药，增加了患者的经济负担，使患者面临风险。药厂甚至隐瞒了一件事。Polivik的有效性可以通过简单检测CYP2C19基因(rs4244285)来明确判断。

我之前说过，CYP2C19编码的蛋白质可以代谢药物。一般来说，代谢的结果是使药物更容易排出体外，降低药物的疗效，但波利维并非如此。波利韦本身是一种“非活性前体”，只有代谢后才会生效。因此，有些人的CYP2C19基因型属于“慢代谢者”，他们服用推荐剂量的波。

虽然基因与药物的关系以前被忽视，但现在正逐渐被人们认识和理解。对于不同的人来说，同一种药物的疗效是不同的。这种区别不仅仅是“有效”或“无效”，还有“副作用”的强弱，以及药物在体内停留的时间长短，不同的药物是否可以一起服用。通过基因表达和单核苷酸多态性，可以确认是否存在遗传性或获得性基因改变，以及这些改变将如何影响患者对药物的吸收、分布、代谢和排泄。这就是所谓的药物基因组学。

如今，根据美国美国食品药品监督管理局(FDA)的规定，有166种药物具有针对性，65种药物在使用前需要进行基因检测。事实上，上述三种广泛使用的抗凝药物的有效性可以通过基因检测来确定，尤其是华法林和波立维。证据非常明显。长期服用这两种药物的人强烈建议进行基因检测。如果疗效不一定好，他们需要和临床医生商量，根据自己的具体情况决定是改剂量还是换药。

对于其他已经获得FDA批准的有明确遗传关系的药物，也建议您在用药前进行相应的基因检测，以确定药物的有效性和或合理剂量。这才是真正的个体化用药，精准治疗。

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