多发性骨髓瘤的治疗有哪些进展？

鲁玉娥教授，主任医师，博士生导师，医学博士。现任中山大学肿瘤防治中心肿瘤医院血液肿瘤科主任、学术带头人，白血病骨髓瘤研究中心主任，华南肿瘤学国家重点实验室血液研究室主任，中山大学血液研究所副所长。多发性骨髓瘤治疗进展与评价◎鲁玉娥朱梦媛，中山大学肿瘤防治中心肿瘤医院血液科，在使用烷化剂之前，多发性骨髓瘤(MM)的中位生存期不到一年。20世纪60年代，L-苯丙氨酸氮芥(MEL)和泼尼松(MP)的使用，大大提高了中位生存期，为MM化疗奠定了基础。干扰素(IFN-A)对多发性骨髓瘤的治疗价值尚不确定。可单独使用，也可与化疗药物联合用于诱导和巩固治疗。荟萃分析表明，应用干扰素可以延长患者的总生存期(OS)4个月。20世纪80年代以来，长春新碱(VCR)、阿霉素(ADM)、环磷酰胺(CTX)、地塞米松(DXM)等化疗药物及相应化疗方案的出现，明显提高了治疗效率。自体造血干细胞移植(ASCT)在20世纪80年代后期被用于治疗MM，因为由于明显的骨髓抑制，大剂量化疗的使用受到限制。1996年，法国IFM90实验首次将自体造血干细胞支持的大剂量化疗方案(HDT)与传统的标准化疗方案(SDT)进行对比，证明HDT可显著提高完全缓解率(CR)、无进展生存率(PFS)和OS。而美国S9321的实验并没有发现HDT比SDT有明显优势，证明了在HDT和SDT治疗有效率大于75%的MM患者中使用IFN-A维持治疗没有益处。近10年来，分子生物学和遗传学的发展，分层治疗和个体化治疗也取得了长足的进步。通过Sigurdur和ShajiK的研究可以看到，90年代末以后自体造血干细胞支持的大剂量化疗的应用和维持治疗新治疗模式的建立，以及沙利度胺、利那度胺、蛋白酶体抑制剂等新老药物的加入，使患者的生存率得到了显著提高。JClinOncol的研究表明VAD方案和BD方案在EFS和OS方面没有差异。在JClinOncol杂志2065438发表的IFM 2005-01ⅲ+00的ⅲ期临床试验中，自体干细胞移植前比较VAD(VCR+ADM+DXM)方案和BD(硼替佐米+DXM)方案。研究结果表明，VAD方案和BD方案之间的无事件生存率(EFS)和总生存率(OS)没有差异，尽管BD方案可以提高总有效率(ORR)、CR/近CR率和非常好的部分应答率(VGPR)，这往往会延长PFS。在具体分组中，ISS1组、ISS3组、del(13)组和t(4；VAD方案和BD方案诱导治疗在14)和del(17p)阴性组的总有效率(ORR)存在差异，BD方案可从中获益。而ISS2组(P = 0.059)，β2微球蛋白> 3 mg/L和del(13)组(P = 0.409)，t(4；14)和/或del(17p)组(P = 0.327)与BD方案ORR无差异。CR/nCR比值和VG可见于两种方案初次和二次移植效率的比较。一次移植的PR率有显著差异，但ORR率无差异(P = 0.401)。需要我们注意的是，更重要的两组在无事件生存率(EFS) (P = 0.057)和OS (P = 0.5079)上没有差异。在治疗毒性方面，BD方案可降低血液学毒性和毒性相关死亡率，而在外周神经毒性方面，VAD方案相对较少，两组副作用均未严重影响研究。本研究还调查了DCEP(DXM+CTX+依托泊苷+DDP)在两组维持治疗中的疗效，两组之间没有差异。Herve等人研究了硼替佐米对t(4；14)阳性和del(17p)阳性。该研究分为506名65岁以下的BD患者和565，438+02名VAD患者。三年的观察结果表明，患者处于t(4；14)阳性患者(阳性率13% ~ 15%)显示VAD方案与BD方案的EFS和OS存在差异(P < 0.001)。而对于del(17p)阳性(阳性率13% ~ 15%)的患者，VAD方案与BD方案的EFS (P = 0.3156)和OS (P = 0.4857)无差异。PAD方案和VAD方案之间的总生存率(OS)仍然没有差异。HOVON-65/GMMG-HD4试验研究了硼替佐米在诱导和维持治疗中的有益价值。在这项研究中，827名患者随机接受PAD和VAD方案的控制，尽管总的来说PAD方案增加了CR/nCR率(15%比31%；P < 0.001)，延长了PFS(8月vs35P = 0.002)，但没有显著改善OS (P = 0.049)。发现PAD改善了del(17p13)和肌酐> 2 mg/dl患者的PFS和OS。肌酐< 2 mg/dl患者的PFS和OS无显著差异。综上所述，在一些高危人群如del(17p13)，T(4；14)阳性，肌酐> 2 mg/dl等。，可以先用硼替佐米等新药诱导治疗，其他情况下可以选择VAD等传统治疗，与新药差别不大。沙利度胺作用机制复杂，其抗血管生成作用是首次发现。最新研究表明，它可以调节T细胞和自然杀伤(NK)细胞的免疫调节特性，提高宿主的肿瘤特异性免疫监视。沙利度胺可与左旋苯丙氨酸氮芥、硼替佐米、地塞米松等化疗药物联合使用，也可单独使用维持治疗。常规剂量为200mg/d，每周增加200mg，直到达到800mg/d。Antonio在331名新诊断的老年MM患者(年龄65-80岁)中进行了MPT(MP+沙利度胺)和MP的随机对照研究。两年EFS率为54%和27% (P = 0.0006)，三年OS率为80%和64% (P = 0.65438)。38.1个月的最新结果显示，PFS分别为21.8个月和1.4个月(P = 0.004)，OS分别为45个月和47.6个月(P = 0.79)，表明沙利度胺对总生存率无影响。沙利度胺或硼替佐米对复发和进展的MP组VMP的补救治疗疗效比MPT组更显著，表现出更高的耐药性，具体机制不明。HOVON49、IFM99-06和2012中的荟萃分析结果证实沙利度胺可以提高治疗效率和VG？PR和MPT方案比MP具有更好的EFS、PFS和OS。总之，MPT方案可以显著提高老年患者初始治疗的EFS，但OS的优势存在争议。20世纪80年代，多发性骨髓瘤的治疗开始于自体干细胞移植(ASCT)。1996首个随机对照研究表明，ASCT较传统化疗有明显优势。虽然硼替佐米、沙利度胺、来那度胺等的出现。能显著改善预后，但并不妨碍ASCT发挥其疗效。后续研究也证实，在新药不断发展的时代，ASCT能有效改善年轻患者的CR率、PFS和OS，对老年患者的益处并不明显。所以计划要根据个人情况制定。新药联合ASCT方案可以获得更好的PFS。在2014 NCCN指南中，ASCT被列为1推荐的治疗方案，主要针对年轻的原发性进行性或难治性疾病患者，移植前的首选是联合应用新药。序贯自体造血干细胞移植，即反复大剂量化疗为了达到更好的缓解率和总体生存率，NCCN被列为第二推荐治疗方案，目前的研究结果仍有争议，一些前瞻性随机对照研究正在进行中。虽然上面提到的新老药物如硼替佐米、沙利度胺、来那度胺等已经应用于临床，但MM并不能根治，更多不同机制的新药正在研究中，如单克隆抗体、组蛋白去乙酰化酶(romidespsin)、MLN9708(ixazomib)、新型口服蛋白酶体抑制剂、DNA疫苗等。MM治疗是一种长期治疗，目的是提高患者的长期生存，治疗方法要有整体治疗的思维。整体治疗方案包括诱导、移植、巩固和维持。综合考虑患者个体病情变化、中国国情和患者经济承受能力，制定合理可行的方案。根据患者的分子遗传学等因素，制定个体化治疗方案，合理应用昂贵的新药和昂贵的治疗方法，最大限度控制患者病情。希望通过对不同作用机制的新药的研究，不仅能延长生存期，提高生活质量，而且能达到临床治愈。多发性骨髓瘤患者存活率的提高源于新治疗模式的建立。VAD等传统药物方案与硼替佐米等新药方案具有相同的临床价值。沙利度胺和来那度胺治疗多发性骨髓瘤的作用机制与沙利度胺相似。在基础实验中，来那度胺的作用是沙利度胺的300倍。单药或联合其他药物治疗初治或难治复发的疗效正在进一步研究和评估中。GIMEMA报告了54例MPR治疗(0.18mg/kg L-苯丙氨酸氮芥和10mg来那度胺)。81%的患者获得部分缓解，47.6%的VGPR率和23.8%的CR率。1岁以上的EFS率和OS率分别达到92%和100%。在此化疗剂量下，3/4级不良事件主要表现为粒细胞缺乏和血栓栓塞等血液学毒性，非血液学毒性发生率较低。在2013的第一项研究中，比较了来那度胺和小剂量地塞米松(Rd)方案与MPT方案在不适合自体干细胞移植的65岁以上患者中的疗效。连续RD方案获得了比MPT方案更好的PFS，并降低了血液学毒性。但是安托呢？Nio最新的荟萃分析研究提出，对于新诊断的多发性骨髓瘤患者，来那度胺联合口服L-苯丙氨酸氮芥会增加血液系统第二原发恶性肿瘤的风险，因此应尽量采用来那度胺联合环磷酰胺或来那度胺联合地塞米松。