山东玻尿酸原料为何“称霸”全球？
爱美客是玻尿酸领域的“三巨头”之一。在迈过千元大关之前，它交出了首份年报。其主要产品毛利率超过92%，与贵州茅台(93.78%) (2019)不相上下，因此被称为“女人的茅台”。
爱美客主要销售溶液注射液和凝胶注射液。主要成分是透明质酸，这是一种多糖物质，可以使皮肤柔软，光滑，无皱纹。但是爱美客本身并不生产玻尿酸原料。其招股书显示，公司2017至2019的玻尿酸原料供应商为上海艾维特、华西生物(688363。SH)和中山生物。
华西生物是另一家玻尿酸领域的龙头企业，起步于山东济南，目前在玻尿酸上下游都有布局。中山生物的生产基地在山东日照。
爱美客的选择不是巧合。中国山东是全球70%透明质酸原料的原产地。咨询公司约斯特沙利文2019年4月发布的《中国玻尿酸行业市场研究报告》显示，2018年中国玻尿酸原料总销售额占全球总销售额的86%，全球前五大供应商——华西生物、焦点生物、阜丰生物、陈侗生物、安华生物均来自山东。
在此之前，玻尿酸原料多产于日本、捷克等国。沙利文的报告显示，到2018，日本和捷克合起来只提供了全球8%的玻尿酸原料。
山东是怎么掌握这个行业的代码的？
山东省医药科学院成立于1983，在玻尿酸研究上取得突破的两位科学家郭和凌同时在此工作。(南方周末记者冯聪颖/图)
华西生物位于济南高新开发区，厂房和办公楼占地约80亩。相邻的路上是山东省医药科学院。
正是这两家紧邻的公司和机构，开创了中国的玻尿酸行业。
山东省医药科学研究院成立于1983，前身为山东商业科技学院。两位在透明质酸研究上取得突破的科学家郭和凌同时在这里工作。
据《中国生化制药杂志》65438-0983，凌考入山东医科大学(现山东大学)生化制药专业硕士研究生，师从我国生化制药奠基人之一先生。毕业后，凌进入山东省药学院，开始研究透明质酸。第二年，的另一名学生郭毕业后加入了玻尿酸的研究。
据该杂志报道，张天民从1993退休后，帮助凌裴雪开发了以玻尿酸为代表的生化药物。2002年，在《食品药品》杂志上撰文称，凌等人于1992在国内首创了生物发酵法工业化生产透明质酸。
透明质酸发现于1934。哥伦比亚大学眼科专家卡尔·迈耶(Carl Meyer)在一项实验中从牛的玻璃体中提取了一种多糖，并将其命名为透明质酸。在国家药典里，叫玻尿酸。透明质酸的名称源于一位台湾学者的误译。
北京大学第三医院整形外科主任、中国整形美容协会秘书长赵振民教授告诉南方周末记者，玻尿酸存在于皮肤、关节等组织中，通常以钠盐的形式存在。玻尿酸分子可以携带500倍以上的水分，是目前公认的最好的保湿成分之一。
在国内出现微生物发酵之前，采用上述动物组织提取法收集透明质酸，通常从牛眼和鸡冠花中提取，存在成本高、效率低、质量差的问题。
华西生物负责人告诉南方周末记者，在1970年代，动物组织提取法时，200多公斤鸡冠花需要提取一公斤玻尿酸，每克医用级玻尿酸价格高达100美元。“由于价格极其昂贵，玻尿酸被用于富人赛马。赛马之前，人们会在马的膝盖里注射玻尿酸。”
微生物发酵的出现促进了透明质酸的产业化和规模化。华西生物称，化妆品级玻尿酸的价格已降至每公斤几千元至几万元。
微生物发酵后来被列入名为“透明质酸钠及其药物制剂的研发”项目，获得国家科技进步二等奖。科技部公布的2004年度国家科技进步奖获奖项目目录显示，该项目的主要完成人和完成单位为凌、何、郭、、、山东省医药科学院、山东省郑达福瑞达制药有限公司、山东福瑞达生化股份有限公司(以下简称福瑞达生化)。
其中，福瑞达生化公司是华西生物的前身。华西生物招股书显示，6月5438+0999 165438+10月12日，山东生化制药公司(现福瑞达集团，原唯一股东为山东省药科院)、山东郑达福瑞达制药有限公司(以下简称郑达福瑞达)、山东郑达科技股份有限公司(以下简称郑达科技)、美国福瑞达商定，
据华西生物科技相关负责人介绍，福瑞达生物科技在成立之初因管理问题处于亏损状态，因此开始寻找外资。当时，福瑞达集团总经理凌在北大国际MBA学习，认识了华西生物董事长赵岩。
当时的赵岩已经是一个富商，在服装行业、房地产等领域积累财富。矗立在北京长安街上的华夏银行大厦、华西国际中心、SK大厦、华西LIVE五棵松，都是赵岩的投资项目。
赵燕本科学的是生物学，意识到玻尿酸锁水功能在护肤等领域的潜力，于2000年以654.38+02万元购买了福瑞达生化50%的股权。
2065438+2009年5月，华西生物在回复上交所第二轮问询时披露，郑达科技1999成立时，有包括张天民在内的13名自然人股东。根据招股说明书，2000年8月9日，郑达福瑞达将其持有的75万股发行人股份转让给郑达科技公司。据天眼查了解，郑达科技实际由赵岩控制，已经注销。这意味着赵岩从郑达科技和郑达福瑞达手中收购了福瑞达生化的股权。
凌为什么不持股？南方周末记者通过中介联系到凌，凌以短期内太忙为由婉拒了采访。
在获奖的时候，这项技术实际上已经被福瑞达生化独享。华西生物招股书显示，2001年5月，福瑞达生化以45万元买断了山东省药科院发酵生产药用透明质酸的初始技术。
后来，赵艳通过华西新宇投资有限公司(以下简称华西新宇)增持了福瑞达生化。2012年6月，福瑞达生化更名为华西福瑞达。经过几次复杂的股权变更，到2065438+2007年2月底，福瑞达集团彻底退出股东名单。2019年，福瑞达生化公司更名为华西生物，华西新宇持股65.86%。
上世纪八九十年代，国内其他高校和科研院所也推动了玻尿酸的研究。
爱美客原料供应商之一中山生物成立于2005年，核心技术来自与江南大学的合作研发。江南大学位于江苏省无锡市，离太湖很近。
中山生物总经理张建勇告诉南方周末记者，生产低端玻尿酸的技术壁垒已经基本被打破，这项技术其实并不复杂。关键在于找到合适的菌株，各家的差异在于品质。
张建勇回忆说，2000年到2010年，江浙一带也有企业生产玻尿酸，但在规模上无法与山东企业抗衡。比如位于江苏常州的常州药物研究所有限公司，前身是成立于1984的科研院所，现在涉足原料药和制剂。
而山东企业最早开始进入玻尿酸领域，并很快形成产业集群。
山东安华生物医药股份有限公司(以下简称安华生物)成立于2010，2018年玻尿酸原料全球销售额占比7%。安华生物位于山东省滨州市，年生产规模超过65，438+000吨。2015年6月8日，安华生物挂牌新三板。
安华生物与发展中期的华西生物关系密切。财报显示，安华生物实际控制人韩秀云于1991从山东师范大学毕业后，于1998年9月至2003年2月在华西福瑞达工作，担任技术经理和销售经理。
除了华西生物的带动作用，山东自身的优势也不容忽视。
"发酵后，灭活、纯化、用有机溶剂沉淀和干燥与制药过程相似."张建勇表示，山东省的制药企业数量众多，是大量玻尿酸原料企业能够在山东省迅速诞生的原因之一。张建勇于2008年加入中山生物。在此之前，他在医药行业担任技术顾问。
据大众日报报道，2019年，山东省医药产业占全国七分之一，齐鲁制药等13家企业进入全国医药百强，位居全国第一。
张建勇认为，山东省作为农业大省，也为玻尿酸的生产提供了稳定的原料供应。华西生物的负责人也表示，玻尿酸和茅台酒发酵用的原料差不多。在微生物发酵法下，发酵培养基的主要原料是蛋白胨、酵母粉、葡萄糖和乙醇，而后者的原料是小麦、高粱、大麦等。
山东省统计局最新数据显示，2020年，山东农林牧渔总产值首次突破1万亿元，成为全国首个农业总产值突破万亿元的省份。
2018中国玻尿酸原料总销量已占全球总销量的86%，华西生物等全球前五大供应商均来自山东。(南方周末记者冯聪颖/图)
据多位受访者介绍，玻尿酸原料按用途可分为食品级、化妆品级、医药级。按照技术难度和质量需求的高低，食品级和化妆品级处于低端，医用级最高。
技术难度也对应着毛利率的高低。近年来，食品级和化妆品级原料的毛利率一直在降低。
“成本是有底线的，市场价格也逐渐接近底线。这样下去，只能靠数量盈利。”张建勇表示，低端玻尿酸原料市场的竞争已经成为产能和价格的竞争。哪怕毛利率只有10%或者20%，也有企业愿意冲进去。
但与国外企业竞争时，成本低、产能大是国内企业的优势。
据多位受访者反映，日本资生堂公司在1980年代就已经掌握了微生物发酵法，华西生物负责人回忆，2005年，资生堂参观该公司，发现华西生物通过技术大大降低了生产成本。回国后退出食品级和化妆品级原料市场。
至于医药原料药市场，因为技术和监管两个门槛，依然保持着较高的毛利率。据采访对象介绍，医药级原料每公斤价格在65438+万元至50万元之间。
以医学美容整形所用的原料为例，赵振民告诉南方周末记者，玻尿酸微整形在临床上的应用有两种方式。一种是将小分子透明质酸原液注入真皮，临床上常称为“水光针”。另一种是注射成型的透明质酸凝胶。加入交联剂后，玻尿酸变成凝胶，具有填充成型的作用，改善人体表面轮廓，延长玻尿酸的吸收时间。
权玉柱告诉南方周末记者，要实现上述两种方式，涉及到酶消化和交联技术的应用。权玉珠是中国首家“三甲”整形医院注射美容中心的创始人，中国医学科学院整形医院注射中心原主任。
以酶消化为例，不同的透明质酸终产物对透明质酸的分子量要求不同。以往通过酸、碱等化学方法控制透明质酸的分子量，存在破坏透明质酸分子结构、杂质高的问题。
据华西生物介绍，2011年，郭在国际上首次实现了酶消化法大规模生产低分子量低聚透明质酸。酶消化没有传统化学方法的弊端，降解周期从原来的12-15天缩短到5-6小时。
技术问题什么时候破取决于企业自身的研发能力。监管部门设置的准入门槛考验企业的耐心。
目前医药级玻尿酸原料在国内销售需要国家医疗用品管理局认证，这个认证过程短则2-3年，长则5年。2019中山生物获证。在此之前，中山生物的医药级原料只能出口，而为了维持业务，中山生物主营化妆品级和食品级原料。
2020年6月，中山生物决定改建旧厂房，新建玻尿酸生产线，主要是扩大医药级原料产能。
2021三月初，南方周末记者在华西生物新建的二厂看到，一位拿货的主播在镜头前推荐华西生物的终端产品。
面对原料毛利率下降的问题，华西生物还有另外一种应对方式——拓展下游终端市场，即销售大众可以直接使用的产品，比如涂抹在脸上的产品。
多家上市公司的财报显示，医美整形领域的终端产品可以做到最高的毛利率，最典型的就是以终端产品为主的爱美客。华西生物年报显示，2016年至2019年，公司原料药产品最高综合毛利率为76.16%，而医药终端产品最高综合毛利率为86.67%，相差约10个百分点。
“打开C端市场后，可以反哺原材料的B端市场。”华西生物负责人说。
为什么注射用玻尿酸的毛利率这么高？
浩海生科(688366)相关负责人。SH)向南方周末记者解释，注射用玻尿酸属于有一定技术含量的三类医疗器械产品，技术门槛高，研发时间长，审批时间长，天然稀缺。医美材料生产企业前期成本高。
浩海生科是玻尿酸领域的三大上市公司之一，主营骨科和眼科手术的终端产品，近年来也进入医美领域。
权玉柱赞同这一观点。他认为所谓的“高毛利率”有炒作之嫌。在讨论成本时，我们不应该忽视企业的早期R&D投资。
然而，进口玻尿酸品牌仍然主导着医疗美容市场。根据Jost Sullivan的报告，2018年中国医美玻尿酸产品市场竞争格局中，销量排名前三的企业分别是韩国LG(23.3%)、浩海柯胜(18.4%)和瑞典Q-Med(13.0%)。
据全玉柱介绍，玻尿酸成型的效果与交联技术的水平密切相关。早期一些企业为了延长玻尿酸在体内的时间，没有通过交联技术，影响了组织的稳定性，导致红肿、过敏等问题。国内企业的交联技术与国外先进水平还有差距。
昊海生科、华西生物和爱美客因R&D投资过低而受到批评。
如2016年至2019年，华西分别支出0.24亿元、0.26亿元、0.53亿元、0.94亿元，占营收的比例分别为3.27%、3.14%、4.19%。
“从财务数据来看，R&D投资主要是指R&D物料成本、R&D人员工资等直接投资，非财务投资不算，如工艺改进、设备优化相关的R&D投资。另外，生物技术是不断迭代的，并不是每一次进步都要从0到1投入建设。所以对华西生物研发费用的评价是片面的，公司20多年来一直在持续投入。”华西生物负责人解释道。
当《南方周末》记者询问真实的R&D投资比例时，该公司表示这是机密，不方便透露。
下游市场的另一个蓝海是口服玻尿酸。
透明质酸钠于2008年被批准为我国新资源食品，其应用范围为保健食品原料。2021和1年，国家卫计委宣布，透明质酸钠将用于乳及乳制品、饮料、酒类、可可制品、巧克力及巧克力制品(包括代替可可脂的巧克力及巧克力制品)、糖果和冷冻饮品。
华西生物负责人表示，公司于2004年开始将玻尿酸作为食品添加剂应用，湖南省疾病预防控制中心对其生产的食品级玻尿酸原料进行了实验，显示玻尿酸能增加皮肤水分，具有抗氧化作用。
在此之前，华西生物准备扩大产能。2020年6月5日，华西生物从破产的陈侗集团手中收购东瀛福斯特生物工程有限公司(陈侗生物)，交易价格为2.9亿元。福斯特公司生产的玻尿酸原料以食品级为主，收购时玻尿酸年生产能力为100吨。
然而，口服玻尿酸的有效性仍然存疑。
“目前没有太多实验数据证明消化后能保留多少，效果如何。”华东理工大学生物工程学院教授刘对南方周末记者解释说，符合食品安全法规的产品对人体是安全的，但不代表有效。
赵振民还表示，含玻尿酸的食物在胃肠道内各种消化酶作用后，对皮肤美容的作用机制尚不清楚。“我们不应该过于神话或者无限夸大口服玻尿酸的美肤效果。”