科学秘密:宇航员在太空返老还童。为什么他们回到地球后会加速衰老?
从2020年6月5438+065438+10月,《细胞报告》在第10期发表了5篇关于航天员太空作业后生理变化的研究文章。众所周知,端粒对于衰老和维持基因的完整性非常重要。其中一篇文章对长期太空飞行相关的端粒长度变化和DNA损伤进行了详细评估。
由于末端复制的问题,端粒长度随着细胞分裂而被侵蚀缩短,当达到非常短的长度时,细胞周期就会永久停滞。在太空飞行过程中,研究人员从从机组人员身上获取的样本中观察到,他们的端粒长度明显变长;然而,太空飞行后,宇航员的端粒长度明显缩短。纵向分析表明,宇航员返回地球后不久,端粒长度急剧变短,太空飞行后平均端粒长度比飞行前短,这是宇航员端粒变化的总趋势。
注:三组航天员在最早和最晚太空飞行时间点的个体端粒长度分布由平均端粒长度的分层聚类确定。
长期太空飞行中的辐射暴露会诱导线粒体不断产生活性氧。因为端粒区域特别容易受到氧化损伤,而且很难修复,所以会不断积累,最终导致DNA损伤。这项研究证明,暴露于慢性氧化应激会瞬间激活备选端粒延伸途径,即在这种环境下,宇航员端粒长度会显著增加。这部分解释了为什么在宇航员飞行期间端粒明显变长。
总之,本研究证明,在极端环境下,端粒会对慢性氧化损伤做出适应性反应,从而瞬间激活正常体细胞中的端粒延长通路。虽然机制尚不确定,但本文作者提出的这一观点有助于科学家进一步研究端粒理论,为抗衰老提供更多可能性
以下为原内容节选:
在国际空间站(ISS)上相对较大的宇航员队列(n = 11)之前、之中和之后,评估了端粒长度动态和DNA损伤反应。虽然他们一般都是健康的个体,但与年龄和性别匹配的地面对照组相比,宇航员在太空飞行前后的端粒通常明显较短,端粒酶活性也较低。虽然在太空飞行中无论任务持续时间长短,端粒都变长了,但返回地球后端粒长度迅速缩短,宇航员太空飞行后的整体端粒比以前短;个体差异是确定的。在太空飞行过程中,所有机组成员都经历了氧化应激,氧化应激与端粒长度动态呈正相关。太空飞行期间和之后观察到的染色体倒位频率显著增加;还检测到细胞群体的变化。我们提出了端粒在极端环境下对慢性氧化损伤的适应性反应,从而在正常体细胞中瞬间激活端粒酶非依赖的端粒替代延伸(ALT)通路。
人类染色体末端被端粒覆盖,端粒是由大量相关蛋白质组合而成的富含G的重复序列的系列阵列,可以保护染色体末端不被降解和丢失。端粒通过防止染色体的天然末端被识别为断裂的DNA(双链断裂([DSB]))和触发不适当的DNA损伤反应(DDR)来维持基因组的稳定性。由于末端复制的问题,端粒长度随着细胞分裂而被侵蚀(约50-100 bp/细胞分裂),导致端粒缩短,直至达到非常短的长度。此时,称为复制衰老的永久细胞周期停滞是输入。端粒酶是一种特殊的逆转录酶,通过在新复制的染色体末端从头添加端粒重复序列来抵消端粒磨损。。然而,端粒酶活性仅在高度增殖的干细胞、生殖细胞和癌细胞中是足够的。其水平不足以维持正常体细胞的端粒长度。
众所周知,端粒长度是一种遗传特征,会随着正常衰老、氧化应激和炎症而减弱。人们越来越意识到,端粒长度还受到其他各种因素的影响,包括性别和生活方式因素(例如,饮食、吸烟和肥胖、身体活动、心理压力以及慢性压力和疾病)。端粒长度的维持代表了遗传、环境和生活方式因素累积效应的核心整合成分;也就是说,端粒缩短的速度提供了总体健康的信息生物标记,并指示了人可能衰老的速度和/或程度。此外,端粒长度的变化可能与年龄相关的疾病有关,包括痴呆症、心血管疾病(CVD)和癌症。最近的定量估计表明,事实上,短端粒长度和长端粒长度都与疾病风险增加有关-在大致相同的程度上-支持癌症-衰老/疾病权衡的概念。
对于所有美国国家航空航天局宇航员(n = 11)和年龄和性别匹配的健康地面控制受试者(n = 11),我们与我们的双胞胎一起调查,在太空飞行前、中、后的各个时间点(一年或更短的任务)收集全血,并通过两种独立的方法测量端粒。从分离的外周血单核细胞(PBMC)中分离DNA,通过定量聚合酶链反应(qPCR)评估平均端粒长度。还通过端粒荧光原位杂交(Telo-FISH)对中期染色体(刺激的T细胞)进行逐细胞分析,并根据相对荧光强度提供数千个个体端粒的端粒长度测量值。总的来说,两个测试的趋势是相似的,大量的被试和时间点有助于确定研究结果的重要性。端粒长度在地面对照组中也得到了类似的评估,在研究过程中保持相对稳定,就像地球上的双胞胎宇航员一样。因此,将所有对照受试者的所有值合并并平均,以建立标准化基线。宇航员在基线时的平均端粒长度明显短于或倾向于明显短于地面对照组。有趣的是,无论任务持续时间、测量手段(包括测序)、细胞类型或样本类型(包括尿液),在太空飞行期间的所有时间点和所有可以获得飞行样本的机组人员中都观察到了明显更长的端粒(n = 3)。即便如此,总体而言,宇航员的端粒在太空飞行后已经或倾向于显著缩短。个体差异是确定的。
纵向分析揭示了航天员队列中端粒长度的动态变化,对个体端粒反应的聚类分析确定了太空飞行前后表现出相似端粒反应的乘员(qPCR,Telo-FISH)。一般来说,返回地球后不久(65438+返回后0-7天;R+7)观察到端粒长度急剧减少,总的趋势是太空飞行后的平均端粒长度比以前短。对所有宇航员在飞行前后所有时间点的平均端粒长度进行分层聚类,未能识别出任何聚类组。各组的显著特征包括:平均端粒长度在太空飞行后呈下降趋势(R+270),返回地球后不久急剧下降(组2)或保持不变(组3),用于1名乘员(组1),在2个R+7和R+270中增加(太空飞行后平均端粒长度图65438)。
虽然端粒酶活性是太空飞行中端粒从头延伸最明显的候选者,但在国际空间站收集的样本中无法直接获得端粒酶活性。与我们在美国国家航空航天局双胞胎研究中的经验和结果类似,在飞行期间收集的所有血液样本的端粒酶活性都“在太空中丢失”,这可能是由于不可避免的热量和/或与环境样本从国际空间站返回地球相关的时间。总的来说,对于这组航天员(n = 11),太空飞行前的端粒酶活性水平明显低于年龄、性别匹配的健康地面对照组,太空飞行前后的航天员水平相近。各时间点之间的端粒酶活性水平存在很大的个体差异(图4B),各时间点的端粒酶活性没有等级聚类,在最早的飞行前(L-270)、飞行后立即(R+7)和飞行后最后(R+270)时间点没有明确定义的反应组(图4)C和4D。然而,一个显著的例外是返回地球后的第一个时间点(R+7),这表明端粒酶活性的变化被显著压缩。这种观察可能反映了空间飞行过程中调节/失调的* * *享受机制,也可能是对突然缺乏空间特有因素(如微重力、空间辐射、环境条件)和/或相关严重应激(如身体、心理、免疫)的反应。
在这里,我们证明了聚类分析可以在独立的端粒和细胞遗传学终点识别出对太空飞行有相似反应的宇航员。我们进一步假设,这些基本端点可以被更全面地分析,以确定空间特定的特征;具体来说,端粒长度(qPCR,Telo-FISH)和DNA损伤反应(倒位,易位,着丝粒,末端SCE和卫星结合)。因此,我们使用统一流形逼近和投影(UMAP)来降维,这提供了一种强大而直观的可视化方法,其中点与点之间的距离可以根据相似度逐字解释。为了确定数据是否能够区分空间飞行的不同阶段(空间飞行之前、期间和之后),从数据中删除宇航员ID和时间点信息,实施UMAP,并为绘图目的重新应用标签。值得注意的是,飞行中的数据是明显分离的。虽然飞行前和飞行后的数据点存在异常值,但大部分都趋于分离,这支持了空间相关特性。
历史上只有563人参加了太空飞行,绝大多数是35-55岁的男性,任务时间不到20天。因此,随着太空旅行者和游客的数量和多样性不断增加,更好地了解长期太空飞行如何影响人类健康,以在未来的探索任务中保持宇航员的表现并改善他们的衰老轨迹,是非常重要的。
在这里,类似于我们的美国国家航空航天局双胞胎研究调查,我们评估了一组无关宇航员(n = 11)在国际空间站执行一年或更短时间任务之前、期间和之后的端粒长度动态和DDR。一般来说,宇航员在基线时的端粒明显短于年龄和性别匹配的健康地面控制受试者(n = 11),这可能反映了宇航员在太空飞行的高强度训练、选拔和准备过程中所经历的压力。航天员的端粒酶活性也明显低于对照组,航天前后水平相近。
最令人惊讶的是,在太空飞行期间,所有机组成员(n = 3)和所有分析的飞行样本都观察到明显更长的端粒,无论任务持续时间还是测量方法。有趣的是,在国际空间站上进行的另一项唯一的老化研究报告称,飞行11天的蠕虫(秀丽隐杆线虫)的端粒略有拉长。这里报道的相对较大的宇航员队列有助于进一步验证端粒长度的重要性以及太空飞行中观察到的端粒和染色体畸变频率的增加,并为我们之前与长期暴露于空间辐射环境的机制联系提供了额外的支持。。有趣的是,在返回地球后,所有船员的端粒长度都迅速而显著地缩短了。一般来说,宇航员在太空飞行后的短端粒比以前多得多,尽管也发现了个体差异。
虽然这些外星过程涉及的决定机制仍然难以捉摸,但我们提出了端粒酶非依赖性ALT/ALT-like表型的瞬时激活,以应对端粒的慢性氧化损伤,以及衰老/凋亡引起的细胞群动态变化(关键是端粒缩短),淋巴细胞的辐射敏感性和白细胞亚群的重新分布,这有助于太空飞行中观察到的端粒延长。在太空飞行期间,宇航员将经历多种生理系统紊乱,他们将经历持续的低水平炎症和氧化应激,这与慢性太空辐射暴露和/或太空飞行特有应激源的任何组合相一致,包括微重力和耐力/有氧运动。与太空飞行期间白细胞数量增加相一致,这对于国际空间站的乘员来说是非常常见的。宇航员返回地球后,白细胞计数立即急剧上升(R+0),然后在飞行后第三天迅速下降(R+3)。这通常是由于中性粒细胞的压力相关边缘去除,而淋巴细胞和单核细胞的绝对计数通常不受影响。有趣的是,端粒长度遵循有点类似的时间线,并且炎性细胞因子和趋化因子的血浆浓度的增加与端粒长度动力学高度相关。长期太空飞行期间诱导的慢性和低水平炎症反应,以及持续募集和释放更多白细胞进入循环的潜力,可能会不适当地导致具有固有长端粒的更幼稚的干细胞样/祖细胞亚群。虽然它通常不存在于健康个体的外周循环中,但与太空飞行有关的生理障碍可能会促进这一过程。太空飞行过程中白细胞分布的变化可能是由各种压力因素引起的,包括对病原体的合法免疫反应;比如外界的细菌和病毒,和/或潜伏的疱疹病毒再活化,这些都不是飞行前隔离可以缓解的。目前,与太空飞行相关的免疫系统紊乱和端粒长度的剧烈波动对健康的影响尚不明确。在这里,还观察到太空飞行后白细胞计数的辐射剂量依赖性降低,这为即将到来的深空探测任务期间适当的个性化对策提供了额外的支持。
这里报告的相对较大的宇航员群组有助于确定研究结果的重要性,聚类分析确定了对太空飞行表现出类似端粒或DNA损伤反应的乘员组。此外,当考虑端粒和DNA损伤反应的结合时,太空飞行的具体特征是明显的(飞行前、飞行中、飞行后反应的聚集性);但是,没有类似反应的航天员群体。相反,每个宇航员都通过这些关键的生物通道展示了自己对太空飞行的个人综合反应。这些结果表明,个体对与空间飞行有关的应激源和暴露的反应的个体差异在总体趋势中占主导地位,它们强调了对宇航员进行个体化监测和药物治疗的必要性。
总之,我们在长期太空飞行中与端粒长度动力学和DDR相关的发现,对参与探索任务的宇航员的健康和表现以及长期老化和疾病风险结果具有重要意义。越来越多的证据支持新的观点,即端粒长度——无论长短——不仅是一个生物标志物,也是心血管疾病和癌症的决定因素。染色体畸变有着悠久的历史,并因其与基因组不稳定性和大多数癌症有关而臭名昭著。因此,随着越来越多的男女在未来几年重返月球和更远的地方,确定个体差异,包括性别差异,以应对长期相关的极端环境、经历和长期暴露于太空旅行,是确保未来宇航员在此类任务期间和之后健康的关键下一步。
与长期空间飞行有关的许多限制不可避免地影响实验的设计和实施。除了相对较小和相似的宇航员群体以及与收集和返回飞行样本有关的挑战之外,微重力、空间辐射暴露、心理压力、营养和运动等影响因素无法隔离和测试,因此很难(如果不是不可能的话)确定在空间飞行中观察到的端粒长度动态和剧烈变化的潜在机制。此外,这些研究涉及名人,他们必须保持健康和保密性,并生活在地球上无法完全复制的极端环境中。