医学生物技术的三次革命
一、基因重组技术——产业化的开始
最早的生物制药公司主要是利用基因工程技术获取蛋白质。由于科学家更了解胰岛素、人生长激素、EPO、tPA、因子VIII等一些蛋白质的加工过程和可能的治疗作用，这些蛋白质成为第一批生物技术公司关注的焦点。我们称之为“利用基因工程的加工技术生产蛋白质”。
大多数重组蛋白药物是人蛋白或其突变体。它们的主要作用机制是弥补体内某些功能蛋白质的缺陷或增加蛋白质在体内的功能，安全性明显高于小分子药物。虽然生产条件苛刻，给药程序复杂昂贵，但对某些疾病有不可替代的治疗作用，因此有很高的认可率。同时，重组蛋白药物的临床试验周期比小分子药物短，专利保护相对延长，给药企更长的独家盈利时间。这些特性成为重组蛋白药物研发的重要推动力。
安进和基因泰克，当今世界第一和第二生物制药公司。
就是这类生物科技公司的代表。安进由一群科学家和风险投资家于1980年创立，于1983年在纳斯达克上市。然而，直到6月1989，安进的第一个产品重组人促红细胞生成素(EPO)才获得美国FDA的批准。2月，1991，公司第二个产品重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF，商品名NEUPOGEN)获批。EPO和G-CSF是正常人产生的蛋白质。在基因重组技术诞生之前，EPO主要从贫血患者的尿液和羊血中提取，提取率很低且不稳定。从65438到0983，人EPO基因的成功克隆和表达使rh-EPO(重组人EPO)的制备成为现实。
经过20多年的发展，EPO和G-CSF已经成为全球最成功的生物技术药物之一，为安进带来了丰厚的利润，公司迅速成长，成为全球最大的生物制药企业。
全球第二大生物制药公司基因泰克，最初从事的是生物技术“加工”。
1976年4月，基因泰克由风险投资公司合伙人、DNA重组领域创始人、诺贝尔奖获得者博耶教授创立。公司开发了重组人胰岛素、重组人生长因子、生长抑素、tPA、因子VIII等蛋白产品，并完成了初步积累。
利用基因工程生产蛋白质药物是生物技术产业最成功的领域之一，也是新药开发的重要发展方向之一。现在重组蛋白药物虽然只占全球处方药市场的7-8%，但是发展非常迅速。1989重组蛋白药物销售额为47亿美元，2005年达到46543.8+0亿美元，几乎是1989的9倍。
二、人类基因组计划——破译“生命密码”
第二次技术革命发生在一个特殊的时刻，2001。这是新千年的时代，也是人类生物技术发展史上前所未有的里程碑。这一年，由美国发起的以基因测序和基因组织结构分析为核心技术内容的人类基因组计划(HGP)基本完成。HGP于1990年正式启动，目标是对组成人类基因组的30亿个碱基进行精确测序，从而最终了解每个基因产生的蛋白质及其功能。
人体内有数万亿个细胞，每秒钟合成数百万种化合物，发生数千种相关的生化反应。这些都要靠每个细胞里的DNA来精确指导合成人体必需的建筑材料——蛋白质。在这些过程中，任何地方的一个小失误都会导致疾病或死亡。因此，致病基因可能是药物开发的潜在目标。即使在30，000-100万估计的全部人类基因中，只有5% -10%能够产生可行的药物研发靶点，但仍然为医药行业的药物研发开辟了丰富的矿脉。毕竟，在过去的100年里，药物研究的艰苦工作仅限于大约500个目标的医学发展。
生命密码的破译促使一类新的生物技术公司诞生，我们称之为“利用遗传学和分子生物学领域的先进技术作为研究工具的公司”。1993年，曾供职于礼来、基因泰克和一家风险投资公司的莱文，以850万美元的风险投资基金，创立了基因组计划产业化的标志性企业——千禧制药。
千禧制药建立了技术平台，研究发现基因在疾病中起重要作用。主要利润来源是技术转让和与大型传统医药企业的合作研发。1997，千年收购生物技术公司ChemGenics，提高了寻找具有下游发展潜力的药物靶点的能力。
千禧控制上中下游的能力，成功吸引了大合作伙伴，建立了合作联盟。比如1997年，拜耳与千禧公司签订协议，约定千禧公司将负责为拜耳发现225个新的药物靶点，而在过去的一个世纪里，全球总计只发现了500个药物靶点。拜耳的交易已经成为制药和生物技术公司历史上最大的联盟之一。
三、后基因组时代——从生命本质中寻找药物
随着人类基因组计划的完成，生命科学研究进入后基因组时代，主要研究对象是功能基因组学，包括结构基因组学和蛋白质组研究。蛋白质是生理功能的执行者，是生命现象的直接体现。蛋白质结构和功能的研究将直接阐明生理或病理条件下生命的变化机制。在应用研究中，蛋白质组学将是寻找疾病分子标记和药物靶点的最有效方法之一。
目前，最有发展潜力的技术是蛋白质结构功能模拟技术。简单来说，人们可以利用这项技术设计出具有所需功能的蛋白质分子。然而，由于现有的模拟方法涉及复杂而初级的计算机算法，在大分子模拟的效率和准确性方面存在很大的缺点，导致应用受到限制。然而，小分子的结构和功能模拟在应用层面才刚刚开始出现。比较有代表性的是分子设计在治疗性单克隆抗体和治疗性疫苗药物中的应用。
原则上，治疗性单克隆抗体更适用于内源性疾病。内源性疾病是指不是由外源性病原体引起，而是由基因本身的突变、异常表达或遗传易感性引起，导致正常生理功能失效的疾病。例如，类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病。针对此类疾病，由于异常基因与正常基因高度相似，理论上只能用特异性高的单克隆抗体分子来区分，然后触发不同的免疫反应，清除异常分子。
该治疗性疫苗更适用于治疗外源性致病疾病。致病因素一般是外源致病微生物。这些致病分子可以通过一定的机制逃避免疫系统的识别和清除，对正常的机体分子产生影响，破坏机体正常的生理平衡。治疗性疫苗的设计主要依靠模拟致病分子，通过模拟致病分子与免疫系统受体分子的相互作用，对疫苗的相关位点进行改进，从而打破致病分子逃离免疫系统的机制，产生强烈的免疫反应消灭病原体。由于疫苗分子与病原分子的结构相似性较高，疫苗分子对机体的毒性应与病原分子相当，这种治疗方案的使用不会因为附加毒性而受到限制。
1，治疗性单克隆抗体
杂交瘤技术的突破，使科学家能够建立免疫细胞和永生化肿瘤细胞的杂交瘤细胞，并制备特异性选择性抗体分子，即单克隆抗体(MAb)。单克隆抗体药物的研究被视为后基因组时代基因和蛋白质功能研究及药物发现的命脉，已成为国际生物技术领域的热点，是目前全球生物技术领域最引人注目的领域。
由于其高特异性，单克隆抗体可用作治疗药物，也可用作药物递送的载体。单克隆抗体的临床转化率和审批成功率都很高，比如针对癌症的单克隆抗体审批成功率接近30%。由于生产条件的复杂性，单克隆抗体药物即使在专利保护到期后，也不容易被仿制和受到仿制药价格的威胁。更重要的是，已经上市的抗体药物有很高的市场回报率。随着治疗性单克隆抗体市场的快速发展，在欧美市场上市的20种单克隆抗体药物中，有6种是销售额超过6543.8+0亿美元的“重磅炸弹”药物。
基因泰克在这一领域取得了巨大的成功。1995年，基因泰克收购了IDEC研发的名为Rituxan的新药，这是首个成功靶向癌细胞蛋白用于治疗早期淋巴瘤的单克隆抗体药物，并于1997年获得FDA批准。Rituxan现在已经成为美国最畅销的药物之一。
随后，基因泰克相继研发出数种治疗性单克隆抗体，并获得FDA批准上市。这些产品上市以来，销量快速增长，公司也跃升为全球第二大生物制药公司。
目前市场上单克隆抗体的适应症主要集中在肿瘤和免疫性疾病。肿瘤治疗一直是抗体药物研发中最活跃的领域。目前市场上用于肿瘤治疗的单克隆抗体占抗体药物的比例最大，临床II期或III期试验的候选抗体药物中有40%用于抗肿瘤治疗。单克隆抗体对相应抗原具有高度特异性，这是其靶向抗肿瘤作用的分子基础。因此，确定和利用肿瘤细胞相关的分子靶点是开发单克隆抗体药物的关键。
市场上最早的单克隆抗体药物是鼠抗体。由于人抗鼠抗体(HAMA)在人体内的反应，在临床上面临一定的风险，因此人源化是单克隆抗体药物的发展趋势。
2.治疗性疫苗
治疗性疫苗是另一类靶向治疗药物，是一种能够打破患者体内免疫耐受，重建或增强免疫反应的新型疫苗。治疗性疫苗可以在患病个体中诱导特异性免疫反应，消除病原体或异常细胞，治疗疾病。主要用于肿瘤、自身免疫性疾病、慢性感染、移植排斥、超敏反应等疾病。目前还没有有效的治疗药物。
与治疗性单克隆抗体一样，肿瘤治疗也是世界上治疗性疫苗最重要的应用领域。与单克隆抗体不同，治疗性疫苗主要用于治疗病原体引起的肿瘤。从工业化的角度来看，治疗性疫苗的开发和商业化正在步履蹒跚。迄今为止，治疗性疫苗的研发过程中，临床研究或商业推广失败的例子数不胜数。虽然治疗性疫苗在一些基于特殊研究对象的小样本临床研究中表现出了良好的疗效，但在全球最重要的医药市场美国，治疗性疫苗仅有两例获得批准。究其原因，主要在于:
第一，很多实体瘤缺乏特异性抗原。虽然在实体瘤中已发现500多种肿瘤抗原，但只有少数抗原具有特异性，且免疫原性较弱。即使在癌症预防疫苗研究领域，美国默克公司专门针对宫颈癌和生殖器官癌前病变研发的癌症疫苗，也在2006年9月获得FDA批准。之所以取得良好的临床效果，与宫颈癌明确的病因密不可分，而宫颈癌只是人类历史上为数不多的有明确病因的肿瘤。
第二，疫苗缺乏有效的抗原呈递。现有疫苗存在两个问题:一是大部分疫苗不能充分接触APC，因此难以呈递抗原；第二，即使少量疫苗被APC捕获，由于抗原表达量少，也很难有效提呈抗原。
第三，如何打破机体的免疫耐受。虽然使用* * *刺激剂改造的疫苗有可能打破机体对肿瘤的免疫耐受，但目前仍缺乏有效的实验数据。
尽管如此，治疗性疫苗的靶向治疗特性仍然吸引了许多公司进行尝试。目前，全球超过65家公司正在开发167治疗性疫苗产品，尤其是在肿瘤治疗领域。预防和治疗癌症疫苗的出现被称为本世纪制药行业最值得期待的突破之一。一份研究报告显示，2007年癌症疫苗市场将达到4865438+亿美元，2012年将超过80亿美元。