银杏叶记录的创新药物研发岁月|专利奖背后的故事
“对于研究人员来说，开发一种主要的新药就像一场漫长的马拉松。谁跑到最后，谁赢了，都要经历很多很大的考验，但没想到银杏二萜葡萄糖胺注射液的问世这么难。”负责该项目的康源药业股份有限公司董事长、中药制药工艺新技术国家重点实验室主任肖伟讲述了他获得专利金奖背后的故事。
突破创新瓶颈，攻克技术难关
研究表明，拮抗血小板活化因子受体(PAFR)是治疗缺血性中风的新途径。银杏叶中的二萜内酯一直被认为是强有力的天然PAFR拮抗剂。自20世纪90年代以来，世界范围内广泛开展了深入研究和新药开发，但没有一种药物成功上市。同时，我国是银杏叶的主产区，但目前上市的药品多为银杏叶粗提物，原药材和提取物主要出口。由于技术含量低，这种资源没有得到充分利用。
看到这一领域的技术空白，肖伟认为这是一个难得的机遇，不仅关系到大量缺血性中风患者的生活质量，也关系到现代中医的创新和进步。因此，肖伟带领他的团队开始了漫长的银杏二萜内酯类药物的研发之路。
要抓住机遇，首先要迎接挑战。当时康源药业刚刚完成改制，科研条件薄弱，人才匮乏，资金短缺。“我们没有100%的把握成功，但我们有信心遇到问题并解决问题。”肖伟说。科研条件不成熟时，康源药业建立研究所，与外部科研单位合作；如果人才短缺，聘请外部专家组建专业团队；如果资金短缺，就开源节流，降本增效。“既然定了目标，就算10年，20年，30年，也要完成。”肖伟说。
事实上，银杏二萜内酯类药物的研发比预想的要困难得多。银杏二萜内酯有很多同系物，各成分的药效学以及相互之间如何协同作用尚不清楚。前期，R&D团队利用不同来源的银杏叶，反复制备不同比例的银杏二萜内酯组合物，然后通过大量实验找到银杏二萜内酯A、B、K的最佳比例范围。
银杏叶中银杏二萜内酯的含量只有千分之一左右，提纯难度很大。为了攻克这个技术难题，实验室整整三个多月灯火通明。肖伟和他的团队熬过了无数个不眠之夜，经历了无数次挫折。经过反复试验和失败，他们终于发明了水提、吸附、洗脱、重结晶的新工艺路线，去除了与PAFR无关的成分。出现问题，就会解决问题；当另一个问题出现时，继续解决它，就这样，把R&D的工作一步步推向前进。
多年来，康源药业股份有限公司通过系统的基础研究和多中心的临床有效性和安全性研究，完成了一种创新中药——银杏二萜氨基葡萄糖注射液的研制。2002年，该公司提交了相关技术的专利申请，并于2006年获得授权。
不要忘记你的主动性思维使命是致力于有效利用。
2012年，专利产品银杏二萜氨基葡萄糖注射液获得新药证书，成为全球首个以PAFR为靶点研发上市的创新药物。但是创新是没有止境的。肖伟和他的R&D团队没有停止创新研发的步伐，并继续为创新药物的有效使用而努力。
他们基于这项获奖专利中的指纹图谱质量控制方法，建立了专利产品的全过程指纹图谱标准，以保证药材、原料和制剂的质量稳定。同时，他们深入分析核心成分在各工艺环节和工艺点的转移规律，建立了生产全过程质量控制体系，构建了集先进装备、自动化控制、过程分析、信息管理、数据挖掘等技术于一体的中成药智能制造技术群，并在大生产层面成功实践，实现药品质量一致性。另一方面，在这一核心专利的基础上，肖伟及其团队继续进行深入的研发，包括活性成分比例的优化、检测方法、新剂型、新适应症等。，并陆续提交了56项发明专利申请，形成了严密的专利布局。
意识到治疗严重缺血性中风患者的费用往往成为整个家庭的沉重负担，肖伟领导的康源药业有限公司主动承担起更多的社会责任。早在2017年，银杏二萜氨基葡萄糖注射液降价35%左右，并向有关部门申报进入2017国家医保目录，服务大众临床需求。2019是银杏二萜氨基葡萄糖注射液上市的第七年。该药物已在全国240多个城市的1600多家二级和三级医院进行临床应用，为千千成千上万的患者带来了福音，使他们从中风的痛苦中恢复过来。
“我特别喜欢银杏叶，因为它记录了漫长而艰辛的科研岁月，造就了康源人骨子里的坚韧，也成就了这一突破性创新医学的诞生……”肖伟的话语中仍然充满了对创新的热情和不懈追求。(吴珂)