青霉素药物品种
苄青霉素/青霉素
简介
青霉素是指分子中含有青霉素的一类抗生素，能破坏细菌的细胞壁，在细菌细胞的繁殖期起到杀菌作用。
青霉素又称青霉素G、青霉素G、青霉素、青霉素钠、苄青霉素钠、苄青霉素钾、苄青霉素钾。
青霉素是抗生素的一种，是指从青霉菌培养液中提取的一种抗生素，含有青霉素，能破坏细菌的细胞壁，在细菌细胞的繁殖期起到杀菌作用。它是第一种可以治疗人类疾病的抗生素。青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称，但它不能耐受耐药菌株(如耐药金黄色葡萄球菌)产生的酶，且易被其破坏，抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G可分为钾盐和钠盐。钾盐不能直接静脉注射，静脉滴注时也要仔细计算钾离子的量，以免将高血钾注射到人体内抑制心脏功能而导致死亡。
青霉素类抗生素毒性很小，因为β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁，而人类只有细胞膜没有细胞壁，所以对人类的毒性较小。除严重过敏反应外，一般剂量下毒性不明显。它们是化疗指数最大的抗生素。而青霉素类抗生素常见的过敏反应居各类药物之首，最高发生率可达5% ~ 10%，为皮肤反应，表现为皮疹和血管性水肿。最严重的是过敏性休克，一般在注射后几分钟内出现。症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体僵硬，最后出现抽搐，如不及时抢救可导致死亡。各种给药途径或各种制剂的应用均可引起过敏性休克，但注射的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量无关。对这种产品高度过敏的人即使很少量也会引起休克。注射到体内会导致癫痫发作。大剂量长期注射对中枢神经系统有毒性(如惊厥、昏迷)，可通过停药或减少剂量恢复。
要使用本产品，必须先进行皮内试验。青霉素过敏试验包括皮试和体外试验，其中皮内注射更准确。皮试本身有一定的风险，死于过敏性休克的患者中，约有25%死于皮试。所以皮试或注射要做好充分的抢救准备。改用不同批次的青霉素时，也需要再次做皮试。注射液和皮试液不稳定，以新鲜制剂为好。而且对于有肾排泄，肾功能不好的患者，要适当调整剂量。另外，局部应用致敏机会多，细菌容易产生耐药性，不建议使用。
英文简介
青霉素(有时缩写为PCN)是指一组β-内酰胺类抗生素，用于治疗由敏感(通常为革兰氏阳性)生物引起的细菌感染。名称“青霉素”也可用于指青霉素组Penam骨架的特定成员，其分子式为R-C9H11N2O4S，其中R是可变侧链。
分类
按其特点可分为:
青霉素G:如青霉素G钾、青霉素G钠、长效青霉素等。
耐酶青霉素:如苯唑西林(新青ⅱ)、氯唑西林等。
广谱青霉素:如氨苄西林、阿莫西林等。
广谱青霉素抗绿脓杆菌:如羧苄青霉素、哌嗪、呋苄青霉素等。
阿齐霉素:如甲氧西林及其酯匹美西林等。，其特点是耐酶，对一些阴性杆菌(如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、沙门氏菌)有效，但对铜绿假单胞菌无效。
特性
青霉素类抗生素是一大类β-内酰胺类抗生素的总称。因为β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁，而人类只有细胞膜没有细胞壁，所以对人类的毒性较小。除严重过敏反应外，一般用量下毒性不明显，但不能耐受耐药菌株(如耐药金黄色葡萄球菌)产生的酶，易被其破坏，抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G可分为钾盐和钠盐。钾盐不能直接静脉注射，静脉滴注时也要仔细计算钾离子的量，以免将高血钾注射到人体内抑制心脏功能而导致死亡。
青霉素类毒性小，是化疗指数最大的抗生素。而青霉素类抗生素常见的过敏反应居各类药物之首，最高发生率可达5% ~ 10%，为皮肤反应，表现为皮疹和血管性水肿。最严重的是过敏性休克，一般在注射后几分钟内出现。症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体僵硬，最后出现抽搐，如不及时抢救可导致死亡。各种给药途径或各种制剂的应用均可引起过敏性休克，但注射的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量无关。对这种产品高度过敏的人即使很少量也会引起休克。注射到体内会导致癫痫发作。大剂量长期注射对中枢神经系统有毒性(如惊厥、昏迷)，可通过停药或减少剂量恢复。
种族发生
亚历山大·弗莱明幸运地发现了青霉素。有一次他去度假，忘记了实验室的培养皿里正在生长细菌。三周后当他回到实验室时，他注意到培养皿中长出了一个霉菌点。霉菌点周围的细菌都死了。
霉菌散发出了什么强大的物质？弗莱明称之为青霉素，并发现它可以杀死许多致命的细菌。然而，由于青霉素在试管中与血清混合后很快失活，弗莱明认为它对人类和动物不起作用。
10多年后，Flory和ernst boris chain在1940年重新实验了青霉素。他们给八只老鼠注射了致命剂量的链球菌，然后只给其中四只老鼠注射了青霉素。几个小时内，只有四只接受青霉素治疗的老鼠仍然健康存活。“这真像是奇迹！”弗洛里说。
到1943，制药公司发现了大规模生产青霉素的方法。英国和美国正与纳粹德国交战。这种新药对控制伤口感染非常有效。到1944，药品的供应量足够治疗二战期间所有参战的盟军士兵。
青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌感染的能力，并导致了抗生素家族的诞生。
在20世纪40年代之前，人类还未能掌握一种能有效治疗细菌感染且副作用小的药物。那时候，如果有人得了肺结核，就意味着这个人马上就要死了。为了改变这种状况，研究者们进行了长期的探索，但这方面的突破源于一个意外的发现。
1928年夏天的一天，英国微生物学家弗莱明发现一群绿松石霉菌在一个偶然暴露于空气中的金黄色葡萄球菌培养皿中生长。在用显微镜观察培养皿时，弗莱明发现霉菌周围的葡萄球菌菌落已经溶解。这意味着霉菌的一些分泌物可以抑制葡萄球菌。随后的鉴定表明，上述霉菌为点青霉，因此弗莱明将其抗菌物质称为青霉素。但遗憾的是，弗莱明一直找不到提取高纯度青霉素的方法，于是他代代培养点青霉菌株，并提供给1939年准备系统研究青霉素的英国病理学家弗洛里和生物化学家恩斯特·鲍里斯·钱恩。
经过一段时间的紧张实验，Flory和ernst boris chain终于通过冷冻干燥提取出青霉素晶体。后来，弗洛里发现了一种能从一个甜瓜中大量提取青霉素的霉菌，并用玉米粉配制了相应的培养液。1941年开始的临床实验证实了青霉素治疗链球菌、白喉等细菌感染的疗效。青霉素可以杀死细菌而不损伤人体细胞，因为青霉素中含有的青霉胺可以阻碍细菌细胞壁的合成，导致细菌的溶解和死亡，而人和动物的细胞是没有细胞壁的。但青霉素会引起个体的过敏反应，所以在应用前一定要做皮试。在这些研究成果的推动下，美国制药公司在1942年开始大量生产青霉素。这些青霉素在世界反法西斯战争中拯救了大量伤病员。1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩都因“发现青霉素及其临床效应”获得诺贝尔生理学或医学奖。
青霉素的出现开创了用抗生素治疗疾病的新时代。经过几十年的改进，青霉素注射液和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等疾病。继青霉素之后，链霉素、氯霉素、土霉素、四环素等抗生素不断产生，增强了人类治疗传染病的能力。但与此同时，一些细菌的耐药性也在逐渐增强。为了解决这一问题，研究人员目前正在开发更有效的抗生素，探索如何防止细菌获得耐药基因，以及开发基于植物的抗菌药物。
药理学
口服容易被胃酸和消化酶破坏。肌肉注射或皮下注射后吸收迅速，在15 ~ 30 min内达到血药浓度峰值。青霉素在体内半衰期短，主要以原形从尿液中排出。
氯霉素具有广谱抗菌作用，对革兰氏阴性菌的作用强于革兰氏阳性菌，对伤寒、流感、百日咳的作用强于其他抗生素，对立克次体感染(如斑疹伤寒)和病毒感染(如沙眼)均有较好的疗效。对布鲁氏菌、大肠杆菌、产气杆菌、肺炎、痢疾、霍乱弧菌、脑膜炎球菌、淋球菌等也有很强的抗菌作用。本品属于抑菌剂，其作用机理主要是抑制细菌蛋白质的合成。作用于核糖核蛋白的50S亚单位，抑制肽基转移酶的作用，阻止肽链的生长。临床上主要用于伤寒、副伤寒等沙门氏菌感染，疗效较好，目前仍是治疗这些疾病的首选药物。
功能
青霉素对链球菌、肺炎链球菌和不产生青霉素酶的葡萄球菌有很好的抗菌作用。对肠球菌属有中度抗菌作用，淋球菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、牛放线菌、串珠链球菌、单核细胞增生李斯特菌、钩端螺旋体、梅毒螺旋体对本品敏感。本品对流感嗜血杆菌和百日咳杆菌也有一定的抗菌活性，其他革兰氏阴性需氧或兼性厌氧菌对本品的敏感性较差。本品对梭状芽孢杆菌、消化性链球菌厌氧菌和黑素生成类杆菌有较好的抗菌活性，但对脆弱类杆菌抗菌活性较差。青霉素通过抑制细菌细胞壁的四肽链和五肽交联桥结合，阻碍细胞壁的合成而发挥杀菌作用。对革兰氏阳性菌有效，但青霉素对革兰氏阴性菌作用不大，因为它们缺少五肽交联桥。
其中，青霉素是以下感染的首选药物:
1.溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝组织炎和产褥热。
2.肺炎链球菌感染，如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症。
3.不产生青霉素酶的葡萄球菌感染
4.炭疽
5.梭菌感染，如破伤风和气性坏疽。
6.梅毒(包括先天性梅毒)
7.钩端螺旋体病
8.回归热
9 .白喉
10.青霉素与氨基糖苷类联合用于治疗绿色链球菌性心内膜炎。
青霉素也可用于治疗:
1.流行性脑脊髓膜炎
2.放线菌病
3.淋病
4 .芬森心绞痛
5.莱姆病
6.杀死更多的巴氏杆菌感染。
7.鼠咬热
8.李斯特菌感染
9.除脆弱拟杆菌外的许多厌氧菌感染。
青霉素可用于预防风湿性心脏病或先天性心脏病患者在口腔、牙科、胃肠道或泌尿生殖系统手术和操作前的感染性心内膜炎。
制造方法
天然青霉素和半合成青霉素的生产方法完全不同。
天然青霉素
青霉素G的生产可分为两个步骤:菌种发酵和提取精制。(1)菌种发酵:将产黄青霉接种在固体培养基上，25℃培养7-10天，得到青霉菌孢子培养物。用无菌水将孢子接种到种子罐中的无菌培养基中，并通入无菌空气；气体，搅拌，在27℃培养24 ~ 28小时，然后将种子培养液接种到发酵罐中含有苯乙酸前体的灭菌培养基中，通入无菌空气，在27℃搅拌培养7天。在发酵过程中，应添加苯乙酸前体和合适的培养基。(2)萃取精制:将青霉素发酵液冷却过滤。在pH 2 ~ 2.5的条件下，将滤液与醋酸丁酯在萃取器中进行多级逆流萃取，得到丁酯萃取液，将其转移到pH 7.0 ~ 7.2的缓冲溶液中，再转移到丁酯中。丁酯提取液用活性炭脱色，加入成盐剂，煮沸蒸馏得到青霉素G的钾盐。青霉素G的钠盐是通过将青霉素G的钾盐通过离子交换树脂(钠型)来制备的。
半合成青霉素
6APA与各种化学合成的有机酸进行酰化反应，可以制备各种类型的半合成青霉素。
6APA是用微生物产生的青霉素酰化酶裂解青霉素G或V得到的。酶促反应一般在40 ~ 50℃，pH 8 ~ 10的条件下进行。近年来，酶固定化技术已应用于6APA生产，简化了裂解工艺。6APA也可由青霉素G经化学裂解制得，但成本较高。在侧链的引入中，先用氯化剂将相应的有机酸制成酰氯，然后根据酰氯的稳定性，在水或有机溶剂中用无机或有机碱作为缩合剂与6APA进行酰化。缩合反应也可以直接在热解液体中进行，无需分离6APA。
剂型用法和剂量
药片:每片0.25克。胶囊:每粒0.25克。注射剂:每支2ml，含药0.25g。眼药水:8 mg: 0.02 g口服，成人1 ~ 2g/天；儿童每天每公斤体重服用50 ~ 100 mg，分2 ~ 4次服用。成人肌肉注射，每次0.5 ~ 1g，每日2次；儿童每公斤体重服用25 ~ 50mg，每日两次。静脉滴注，剂量同肌肉注射。因为注射液以丙二醇为溶媒，所以要用等渗葡萄糖注射液或生理盐水稀释至2.5 mg: ml备用，即2 mg (0.25 g)要用100 ml输液稀释，用干燥的空针抽取，以免结晶。稀释后，使用前应仔细检查无结晶。
反作用
1.主要毒性反应是抑制骨髓造血功能，引起粒细胞减少和血小板减少。用药期间如发现轻度白细胞减少或血小板减少，应立即停药，一般可恢复。氯霉素引起的再生障碍性贫血很少见，但很难逆转，往往是致命的。多发生于长期反复使用氯霉素的患儿，偶尔少量发生。
2.过敏反应罕见，但也可引起皮疹和药物热。少数可引起黄疸，原有肝病者甚至可引起急性肝坏死。
3.可引起幻觉、谵妄等精神症状，多在服药后3-5天出现，停药后两天内可消失。
4.口服后可出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等。
副作用
1青霉素的毒性很低，但很容易发生过敏反应，发生率约为5%？10%。最常见的疾病是皮疹、哮喘、药物热和严重的过敏性休克，可能导致死亡。
大剂量青霉素抗感染时，出现神经精神症状，如反射亢进、知觉障碍、惊厥、嗜睡等。，可通过停药或减少剂量恢复。
使用青霉素前必须做皮肤过敏试验。如发生过敏性休克，应立即皮下或肌肉注射0.1%肾上腺素0.5 ml ~ 1 ml，同时给氧，使用抗组胺药和肾上腺皮质激素。
肌肉注射钾盐时局部疼痛明显，用苯甲醇溶液作稀释剂溶解即可消除疼痛。
细菌对青霉素有抗药性。
细菌对青霉素的耐药性主要有三种机制:
1.细菌产生β-内酰胺酶水解和灭活青霉素；
2.细菌中青霉素的作用靶点pbps发生了变化；
3.细胞壁对青霉素的渗透性降低。其中，第一种机制是最常见也是最重要的。
青霉素类抗生素水溶性好，血液消除半衰期大多小于2小时，主要由肾脏排泄，多数品种可通过血液透析消除。
按照我国卫生部的规定，使用青霉素类抗生素前要做青霉素皮试，阳性者禁用。
需要注意的事项
1.口服或注射时避免与碱性药物配伍，以免分解失效。
2.本品不应与盐酸四环素、卡那霉素、多粘菌素E、磺胺嘧啶钠、三磷酸腺苷、辅酶a等混合使用。，以避免沉淀或降解。
3.氯霉素和青霉素一般不宜合用，因为在繁殖期氯霉素是抑菌剂，青霉素是杀菌剂，合用会影响青霉素的抗菌活性，降低其药效。但是这个问题还是有争议的，有不同的看法，因为两者结合对于革兰氏阳性菌、阴性菌混合感染和颅内感染都有很好的临床效果。溶液，如有必要，应先青霉素2 ~ 3小时后氯霉素。
4.由于本品能抑制某些肝酶的活性，可干扰甲苯磺丁脲、苯妥英钠和双香豆素在人体内的生物转化，增强甲苯磺丁脲和苯妥英钠的作用，增强双香豆素和华法林的抗凝作用。
5.婴幼儿、肝肾功能不全患者慎用，孕妇孕末慎用，哺乳期妇女不宜使用。
使用青霉素前除皮试外，还应注意以下几点:
1.在有抢救设备的正规医疗单位注射青霉素。一旦出现过敏反应，可以得到及时有效的抢救治疗。如果在注射过程中任何时候感到头晕、心慌、出汗、呼吸困难，请立即告诉医生和护士。
2.注射青霉素后，在医院观察至少20分钟，无不适即可离开。
3.极度饥饿时不要使用青霉素，以免饥饿时身体对药物的耐受性降低，诱发晕针等不良反应。
4、两次注射不宜相隔太近，以4-6小时为好。静脉滴注青霉素时，初始速度不宜过快，每分钟不宜超过40滴。观察10-20分钟无不良反应再调整输液速度。
5.如果当天有青霉素注射史，在家感到头晕、心慌、出汗、呼吸困难，应及时送医院诊治。
青霉素配伍应用中的相互作用；
近年来，临床上滥用药物的问题引起了一些不良反应，尤其是青霉素与其他药物配伍产生的相互作用和不良反应不容忽视。
1青霉素不宜与同类抗生素合用。
因为它们的抗菌谱和抗菌机制大多相似，所以联合作用并不累加。相反，联合用药会加重肾损害，还会引起呼吸困难或呼吸停止。两者之间存在交叉耐药，不建议两种β-内酰胺类抗生素联合使用。
青霉素不宜与磺胺、四环素合用。
青霉素是繁殖期的“杀菌剂”，阻碍细菌细胞壁的合成，而四环素是影响蛋白质合成的“抑菌剂”。青霉素和四环素的联合作用是拮抗的，一般不宜使用。临床资料显示，单用青霉素的抗菌疗效为90%，单用磺胺类药为81%，两药合用为75%，除非有特殊情况，否则不应合用。
青霉素不应与氨基糖苷类药物合用。
青霉素和庆大霉素的混合液和病人用的输液器一样。因为青霉素的β-内酰胺类能使庆大霉素失活，其机理是两者之间的化学相互作用，所以禁止混用。青霉素要静脉注射，庆大霉素要肌肉注射。
综上所述，青霉素配伍不当，药物相互作用引起的药物不良反应不容小觑。青霉素是治疗各种感染性疾病最常用的抗生素。严格掌握适应证，合理组合，采取有效措施，减少不必要的不良反应。
青霉素家族
青霉素于40年代初用于临床，经过对青霉素的大量研究，发现了一些青霉素。通过对青霉素的化学修饰，获得了一些有效的半合成青霉素。20世纪70年代发现了一些母核与青霉素相似，也含有β-内酰胺环但不具有四氢噻唑环结构的青霉素类，可分为三代:第一代青霉素类是指天然青霉素类，如青霉素G(苄青霉素)；第二代青霉素是指通过改变6-氨基青霉烷酸(6-APA)的侧链而获得的半合成青霉素，如甲氧苄啶、羧苄青霉素、氨苄青霉素等。第三代青霉素是母核，具有与青霉素相同的β-内酰胺环，但没有四氢噻唑环，如硫霉素和诺卡霉素。
青霉素浓缩法
用青霉素特异性杀死野生型细胞，保留营养缺陷型细胞的方法。青霉素可以抑制细菌细胞壁的合成，所以只能杀死正在生长繁殖的细菌，而不能杀死停止分裂的细菌。在只能使野生型生长而不能使突变型生长的选择性液体培养基中，野生型被青霉素杀死，而突变型不被杀死，从而淘汰野生型，浓缩突变型。可应用于细菌和放线菌，是筛选营养缺陷型突变体的常用方法之一。
海岛青霉素
稻谷收获后如果不及时脱粒烘干，堆放起来容易引起霉变。霉变谷物脱粒后变成“黄米”或“沤制黄米”，主要是由青霉菌(Penicillium.islandicum)污染所致，黄米常见于我国南方、日本等热带亚热带地区。小鼠每天口服200g被海岛青霉污染的黄米，一周左右即可死于肝脏肥大。如果连续两年每天喂0.05g黄米，可诱发肝癌。流行病学调查表明，肝癌的发病与居民过量食用霉变大米有关。吃黄米的人会中毒(肝坏死、肝昏迷)、肝硬化。岛屿青霉菌不仅能产生岛屿青霉素，还能产生许多真菌毒素，如环氯青霉素、Luteoskyrin和赤藓红菌素。
海岛青霉素和黄天晶都具有较强的致癌活性，黄天晶的结构与黄曲霉毒素相似，毒性和致癌活性也与黄曲霉毒素相当。连续几周每日服用7mg/kg黄天精可导致小鼠肝脏坏死，长期低剂量摄入可导致肝癌。细胞周期蛋白是一种具有氯环结构的肽，小鼠口服LD50为6.55mg/kg体重，具有较强的急性毒性。循环摄入氯化物可在短时间内使小鼠肝脏出现坏死性病变，长期小剂量可致癌。