儿童白血病的诊断和治疗史
用19结尾的化学染色法，人们可以看到粒细胞的分化，识别白血病的细胞类型，知道白血病细胞是骨髓起源的前体细胞。可以区分进行性白血病的粒细胞、单核细胞和有核红细胞。
20世纪，白血病分为慢性淋巴细胞性、慢性髓细胞性、急性淋巴细胞性、急性髓细胞性、急性单核细胞性和红白血病。这些研究对白血病进行了分类，并为研究自然正常造血提供了机会。
新技术的发展，电子显微镜，血小板过氧化物酶染色，单克隆抗体与血小板糖蛋白的反应。CD41的出现也可以确定急性巨核细胞白血病的定义和诊断。
到20世纪60年代，一些血液学家开始关注化疗对儿童白血病的治疗，发现急性淋巴细胞白血病和髓系白血病对泼尼松和甲氨蝶呤的反应不同，这促使研究人员发现更新的技术来区分不同类型的白血病。
20世纪60年代成人慢性髓系白血病ph染色体的发现及随后的染色体显带技术，使许多非随机染色体畸变与一类急性白血病有关。
DNA探针技术和扩增技术的应用，使白血病的基因分析在分子水平上得以进行，还可以对白血病的残留细胞克隆进行诊断和检测。这项技术能够从新生儿血点中诊断出胎儿儿童期白血病。
1973证实部分淋巴细胞白血病起源于胸腺，随后的研究表明T细胞白血病在临床和生物学上都是独特的。由于单克隆抗体和白细胞表面抗原之间相互作用的发展，有可能在免疫表型中对白血病细胞进行分类。
19年末到20世纪初，白血病分为急性和慢性，淋巴细胞和髓细胞。
形态学分类:急性淋巴细胞评分:L1，L2，L3。
髓系:M0-M7***8亚类。
骨髓增生异常综合征，如单体7综合征和粒单核细胞白血病，逐渐被认识。
免疫分型可分为早期和晚期B-前体细胞、B细胞和T细胞。它还可以帮助区分淋巴细胞与骨髓细胞和罕见类型。
利用细胞遗传学分型、荧光原位杂交、DNA探针和聚合酶链反应在分子水平上确定白血病的基因。白血病目前被认为是一种分子水平的遗传疾病。
儿童白血病最常见的病理类型是B-前体细胞，通常有染色体过表达或杂合子基因表达异常，如:ETV6-CBF2(TEL-AML1)、E2A-PBX1、BCR-ABL(190kb)，在小婴儿中常表现为MLL。
1865报道了一例接受三氧化二砷治疗后缓解的病例，使其成为标准的二线治疗方案。
在1903中，使用了放射疗法，随后，作为一种姑息疗法，三氧化二砷主要用于慢性脊髓病。
从65438年到0943年，对世界大战芥子气中毒的受害者进行分析，病理研究发现有骨髓抑制。氮芥与白血病或淋巴瘤一起试用，可获得暂时部分缓解，但毒副作用大。
20世纪40年代，叶酸为人所知，在治疗过程中发现叶酸可以加速白血病的发展。随后合成了4-氨基甲氨蝶呤，可以抑制和中断代谢。应用于白血病患者时，部分达到临床和血液学缓解并持续数月，开创了治疗白血病的新方法。
在20世纪40年代和50年代，发现ACTH可以缓解淋巴细胞白血病。可的松和合成类似物泼尼松也有类似ACTH的作用。
上世纪四五十年代，另一位科学家研究了嘌呤抑制剂6-巯基嘌呤和6-硫代鸟嘌呤的嘌呤代谢过程，发现6-MP可以缓解急性白血病患者。后来采用联合方案:糖皮质激素(尤其是泼尼松)4-氨基-N10-甲基-叶酸类似物甲氨蝶呤和6-MP联合使用。
在20世纪50和60年代，发现了环磷酰胺-氮芥类似物，其对血小板的细胞毒性较小，对淋巴细胞白血病的治疗有价值。
长春新碱是从长春花中提取的生物碱，被发现对淋巴细胞白血病的完全缓解有价值。
但缓解只是暂时的，复发和耐药仍是白血病治疗的难点。
20世纪30年代，通过三氧化二砷、新钍、放疗、同胞间血细胞移植(指现代骨髓和外周血造血干细胞移植)治愈首例白血病。
20世纪60年代，发现泼尼松、MTX和6-MP序贯化疗有一定的5年临床治愈率，其他两种药物联合4种药物对ALL的治愈率相近，但都很低。
60年代定义了影响儿童白血病治愈的因素:1)耐药性；2)复发，尤其是由于血液学缓解导致的颅内复发；3)药物毒性；4)患者及家属的悲观态度。
60年代提出了一个创造性的治疗方案，包括四个阶段:1)诱导缓解期；2)加强或巩固治疗阶段；3)预防脑膜复发；4)维持治疗阶段。化疗可在治疗2~3年后选择性终止，儿童白血病的目标更侧重于治愈而不仅仅是缓解。
在许多研究中，有一项研究发现，鞘内注射MTX不能单独预防白血病颅内复发。
有研究者发现，在诱导缓解期和维持治疗期间，重复使用MTX、阿糖胞苷和地塞米松三种药物进行鞘内注射，可以达到与头部放疗相同的预防白血病颅内复发的目的。
1，Ara-C，一种嘧啶代谢物
2.DNR，一种嵌入DNA的蒽环类抗生素
3.l-天门冬酰胺酶是细菌合成的一种酶，能水解一种重要的必需氨基酸-天冬氨酸，阻止蛋白质的合成。
4.鬼臼乙叉甙，鬼臼乙叉甙，一种从鬼臼根茎中提取的拓扑异构酶抑制剂。
5.部分老药剂量和程序的改变:如大剂量MTX静脉滴注后用四氢叶酸补救的治疗方案。
从白血病化疗开始，我就意识到白血病有不同的形态，对化疗的反应也不同。虽然少数AML患者经6-MP和硫鸟嘌呤治疗后可获得缓解，但硫鸟嘌呤联合阿糖胞苷治疗儿童AML缓解率仅达到50%，进一步提高疗效的是柔红霉素联合阿糖胞苷和依托泊苷的应用。
造血干细胞移植对难治性白血病有较好的治疗效果。
20世纪80年代，发现干扰素-α对慢性粒细胞白血病的缓解有良好作用。
20世纪80年代发现白血病的发生是由基因紊乱引起的，并观察到药物的有效性是通过修饰DNA来实现的。
1988王院士发现全反式维甲酸可诱导急性早幼粒细胞白血病细胞分化。急性早幼粒细胞白血病的遗传缺陷与其细胞核内视黄酸受体的异常有关。
在1995中，诸宸等研究人员发现，三氧化二砷在高剂量下诱导APL细胞凋亡，但在低剂量下却诱导APL细胞分化并持续较长时间。
21世纪，诸宸等研究人员将ATRA与三氧化二砷结合，发现可以达到90%以上的完全缓解。APL成为唯一可以基本治愈的急性髓系白血病。
针对性诊疗:如T(12；染色体易位导致的TEL-AML1白血病，大多数情况下只能通过分子技术确诊。
阻断融合蛋白酪氨酸激酶的激活可以有效治疗BCR-ABL白血病。
姑息治疗:缓解疼痛(麻醉、人工催眠、放疗、成分输血等。)
支持治疗:
代谢紊乱:白血病细胞的快速破坏往往会引起严重的、有时是致命的代谢紊乱，特别是在白细胞计数高或累及多个器官的红白血病中。
人工合成的黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇结合液体电解质疗法对解决上述问题起到了很大的作用。
最近，重组尿酸氧化酶(迷宫酶)已成为比别嘌呤醇更有效的预防高尿酸血症的药物。
感染:
水痘:已经成为一个重要的问题。使用强的松的儿童会导致严重的全身性水痘。在意识到水痘-带状疱疹是由同一种病毒引起后，可以用带状疱疹恢复期的成人血浆来预防和治疗近期感染的儿童。随后，研制出水痘-带状疱疹免疫球蛋白。阿昔洛韦，发明于1980，在治疗疱疹病毒感染方面比较重要。
卡氏肺孢子虫是一种特殊的肺炎，发生在接受化疗的儿童身上。后来发现甲氧苄啶和磺胺甲恶唑不仅可以治疗卡氏肺孢子虫，还可以预防卡氏肺孢子虫。
革兰氏阴性菌:以铜绿假单胞菌为主，成为主要障碍。缺粮是感染的主要原因，粘膜炎是重要的促进因素。高热合并粒细胞缺乏症患者使用抗生素是必要的。
革兰氏阳性菌:万古霉素
产β-内酰胺酶的革兰阴性菌:第四代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素。
真菌:免疫缺陷和粘膜炎可引起严重的、有时是致命的真菌感染。早期代表药物:两性霉素B和氟康唑。但曲霉菌和毛霉对治疗不敏感。伏立康唑、米卡芬净、卡泊芬净等新型抗真菌药物有效控制了致死性深部真菌感染，大大降低了死亡率。