干扰RNA的作用原理

RNAi现象早在1993就有报道:将产生紫色素的基因转入开紫色花的矮牵牛，希望得到更深的紫色花，但事与愿违，紫色没有加深，反而变成了白色。当时认为矮牵牛原有的紫色素基因和转来的外源紫色素基因已经失去了功能，称为“共抑制”。1995年，康乃尔大学的苏果博士发现反义RNA(两者都是反义RNA)阻断了基因的表达，他们对这个结果感到困惑。直到1998，安德鲁·法尔和Craig Mello的研究证明，在正义RNA阻断基因表达的实验中，双链RNA确实发挥了作用。这些双链RNA是在体外转录正义RNA时产生的。于是提出了RNAi这个词。

RNAi机制

200nt左右或以上的长双链RNA能使许多物种(如线虫、果蝇、脊椎动物、植物等)的目的基因沉默表达。)通过RNAi途径。首先，这些双链RNA被Dicer酶(一种类似RNase III的酶)加工成20-25 nt的sirnas，然后这些sirnas被组装成依赖RNA的沉默复合物。最后，这些siRNA与RNA分子互补，并指导RISC切割和降解RNA分子。在哺乳动物中，>:30nt长的双链RNA会引起潜在的抗病毒作用，引起非特异性RNA降解，抑制蛋白质合成。通过导入短片(

化学合成siRNA的优势

越来越多的研究者开始利用RNAi技术研究基因功能基因组学、药物靶点筛选、细胞信号通路分析等。

RNAi药物的研发进展

RNAi已成为基因功能研究、药物靶点发现和药物开发的基础，RNAi药物有望成为更高效、更快速的治疗疾病的途径。siRNA的临床应用必须克服技术难点，主要包括改善siRNA的药代动力学，避免脱靶效应和干扰素反应。核酸化学和引子的巨大进步，使得RNAi治疗更有前景和潜力。RNAi药物必将极大地推动临床药物的发展，给临床治疗带来革命性的变化。

在过去的几年里，许多公司在RNAi领域取得了巨大的成就。据初步统计，约有19家公司正在研发85种siRNA药物，8家公司正在研发64种反义核酸药物。这些药物主要集中在癌症、肿瘤、心血管、眼科、抗病毒、呼吸道、抗菌、糖尿病等。目前，阿尔尼兰、默沙东、罗氏处于RNAi药物研究的第一阵营，其他大公司也在开展siRNA药物的研发合作或自主研究。

RNAi药物的例子

2006年6月，美国基因治疗学会年会宣布了一个激动人心的消息:世界上首次siRNA临床试验获得成功。本次临床试验表明，靶向血管内皮生长因子(VEGF)基因的siRNA可以有效治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)。这项实验的结果是RNA疗法发展的里程碑，siRNA将很快成为临床治疗的高效分子药物。近年来，针对多种疾病的siRNA药物已经进入不同阶段的临床试验。你可能注意到，绝大多数RNAi药物都是化学合成的siRNA，原因有很多:操作简单可控；转染效率高；对细胞毒副作用小；可以通过各种方式进行修改和连接；可以大规模筛选；可以大规模制备等优点。

事实上，许多制药公司已经在RNAi上投入了大量资源，使用siRNA作为治疗手段的前景非常诱人。在发现siRNA后的短短几年内，第一个治疗湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)的RNAi药物Bevasiranib (Acuity公司)诞生了。

据报道，FDA已经批准了夸克制药公司(Quark Pharmaceutical)的新药DGFi的临床试验申请，这是一种用于肾移植患者的实验性siRNA药物。2008年下半年，一期或二期临床试验已经开始。

目前，Alnylam是RNAi药物研发的领导者，其siRNA的研究领域较为广泛。有些RNAi药物已经到了临床阶段，尤其是抗病毒方面，有些已经到了临床三期。预计RNAi药物将在五年内上市。Alnylam开发的RNAi药物用于治疗呼吸道合胞病毒、流感、帕金森病和高胆固醇血症。siRNA作为一种药物，会比普通小分子药物发展更快，选择性更好。如果能更好的解决药物靶细胞输送，相信可以治疗很多药物治疗效果不理想的疾病。

中国对创新药物的研究还远远落后于西方国家。然而，RNAi技术的发展历史很短，是一门新兴的生物技术。虽然目前我们和发达国家有一定差距，但差距也就几年而已。如果我们加快发展，有条件赶超发达国家，在一定时期内创新药物的研发有可能取得突破性进展。特别是该技术的使用，可以弥补我国与发达国家在化学制药方面的巨大差距。这项新技术给我们带来了千载难逢的发展机遇。