肿瘤免疫治疗包括什么?
非特异性免疫增强剂
非特异性免疫增强剂不是专门针对肿瘤细胞,而是通过上调机体整体的免疫功能来达到更好的抗癌效果。非特异性免疫增强剂作为最早的癌症免疫疗法,早在20世纪90年代就已应用于临床。最常见的非特异性免疫增强剂包括白细胞介素和干扰素。由于人体免疫系统起着识别“敌我”的作用,其功能的非特异性上调往往会对机体造成意外伤害,产生更严重的副作用如流感样症状、皮疹、白细胞减少等。,所以非特异性免疫增强剂的使用受到限制,更多时候是作为辅助药物与其他免疫治疗或化疗联合使用。
作为新兴肿瘤免疫治疗的代表,肿瘤疫苗、过继治疗和免疫检查点抑制剂受到了研究者和市场的更多关注。在这个领域,技术迭代日新月异,新兴参与者逐渐形成割据局面,资本疯狂涌入,共同构筑人类与癌症战场的最前沿。
疫苗
目前FDA批准用于癌症治疗的疫苗有四种,分别是预防宫颈癌的Gardasil和Cervarix,预防肝癌的乙肝疫苗和治疗晚期前列腺癌的Provenge。
人乳头瘤病毒被认为是90%以上宫颈癌的病因,其中高致病性的7个亚型(16、18、31、33、45、52、58)可通过接种九价HPV疫苗预防。同样,我国90%以上的原发性肝癌患者是HBsAg阳性的乙肝患者,接种乙肝疫苗可以大大降低患肝癌的概率。
与预防性癌症疫苗通过预防癌症相关病毒感染来“曲线救国”不同,治疗性癌症疫苗Provenge是第一个真正意义上的癌症疫苗。这种疫苗通过分离患者的树突状细胞,并在体外与前列腺癌细胞中高表达的前列腺酸性磷酸酶PAP共培养,使树突状细胞学会识别这种特异性抗原。输给病人后,树突细胞对PAP抗原进行加工,提呈给T细胞,T细胞随后发现体内表达PAP的前列腺癌细胞,并将其扑灭。
除了常规的癌症疫苗,一些研究人员还将溶瘤病毒归类为癌症免疫治疗的一个分支。原来的“作恶”病毒经过基因改造后可以特异性感染肿瘤细胞,通过在细胞内大量复制杀死肿瘤。在此过程中释放的肿瘤细胞耐药性原理,可以引起免疫反应,加强溶瘤病毒的治疗效果。溶瘤病毒应用的最大障碍是它也是免疫系统的目标之一,因此往往需要使用瘤内注射或联合免疫抑制剂。但在临床早期的一些溶瘤病毒产品中,已经尝试了静脉注射,希望进一步拓展溶瘤病毒的应用前景。
过继细胞疗法
从65438到0984,琳达·泰勒来到美国国家癌症研究所,寻求治疗她晚期转移性恶性黑色素瘤的方法。癌症免疫学家史蒂文·罗森伯格接待了她。在分离出泰勒的一部分淋巴细胞后,研究人员使用大剂量的IL-2刺激淋巴细胞,并将获得的淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞)输回她的体内。泰勒的病情逐渐稳定并恢复。
在过去的30年里,历史也见证了过继细胞疗法从第一代LAK疗法、细胞因子激活的杀伤细胞CIK疗法、肿瘤浸润性淋巴细胞TIL疗法、细胞毒性T淋巴细胞CTL疗法到第五代嵌合抗原受体T细胞CAR-T和肿瘤特异性T细胞受体基因工程细胞TCR-T的技术转变。Juno Therapeutics的CAR-T候选疗法JCAR015的I期临床结果显示,91%的成人急性淋巴细胞白血病患者实现了完全虽然总体存活时间没有明显延长,但大家都对这种结合了基因工程和细胞治疗的新技术寄予厚望。
T淋巴细胞对肿瘤细胞的识别依赖于肿瘤细胞表面的T细胞受体TCR和MHC-抗原复合物的结合,许多肿瘤细胞在不断进化的过程中通过减少MHC表达形成了逃避T细胞识别的能力。鉴于这种困境,一方面,研究人员希望通过基因突变和筛选,找到一种对MHC-抗原复合物具有高亲和力的基因工程TCR,另一方面,他们试图通过让T细胞表达受体,绕过MHC,直接与肿瘤细胞表面抗原结合,从而将T细胞“锚定”在肿瘤细胞上。这两个不同的研究方向分别诞生了TCR-T和CAR-T。
作为传统过继细胞治疗的延伸,TCR-T技术识别肿瘤抗原的能力依赖于抗原提呈细胞表面表达的主要组织相容性复合体(MHC),这在一定程度上限制了其在不同人群中的应用广度和整体效果。但TCR-T最大的优势在于,它不仅识别肿瘤细胞的表面抗原,还能通过MHC传递识别肿瘤细胞内的抗原,这使得它所针对的肿瘤类型比CAR-T广泛得多
第五代过继细胞疗法的光芒虽然耀眼,但仍无法撼动目前手术、化疗、放疗在肿瘤治疗领域的主导地位。在临床试验中,CAR-T也暴露出许多需要改进的问题和症结,如不明原因的疾病复发、致命的细胞因子风暴等。
单克隆抗体免疫检查点抑制剂。
抗程序性死亡蛋白1 (PD-1)抗体是目前研究最多、临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1在免疫反应的效应阶段发挥作用,表达于活化的T细胞、B细胞和髓样细胞。它有两个配体,即程序性死亡配体-1 (PD-L1)和PD-L2。PD-L1/L2在抗原呈递细胞中表达,PD-L1也在各种组织中表达。PD-1与PD-L1结合,介导T细胞活化的共抑制信号,抑制T细胞的杀伤功能,负性调节人体免疫反应。中国科学家陈列平实验室首次发现PD-L1在肿瘤组织中高表达,调节肿瘤浸润CD8+ T细胞的功能。因此,以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节在抗肿瘤方面具有重要意义。?
PD-1/PD-L1抑制剂可特异性结合肿瘤细胞上的PD-L1,抑制其表达,使被抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能,从而通过自身免疫系统达到抗癌作用。
近年来,在肿瘤免疫治疗的临床研究中,多种PD-1/PD-L1单克隆抗体得到了快速发展。目前PD-1抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批准用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和头颈部鳞状细胞癌,Nivolumab也被FDA批准用于治疗肾癌和尿路上皮癌。此外,PD-L1抑制剂Atezolizumab、Durvalumab等单克隆抗体也已进入多个三期临床研究,涵盖了非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多个肿瘤物种。
细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)是一种在活化T细胞表面表达的跨膜蛋白。CTLA-4作用于免疫反应的初始阶段,它的激活可以抑制T细胞免疫反应的启动,从而导致活化T细胞的减少,阻止记忆T细胞的产生。研究发现,肿瘤细胞可以激活CTLA-4,使激活的T细胞失活,从而实现肿瘤自身的免疫逃逸。
多项临床前研究发现,阻断CTLA-4可以恢复T细胞的活性,延长记忆T细胞的存活时间,从而恢复机体对肿瘤细胞的免疫功能,提高肿瘤控制率。因此,已经开发了针对CTLA-4的特异性单克隆抗体。?
目前,两种CTLA-4抑制剂Ipilimumab已被FDA批准用于III期黑色素瘤的辅助治疗和晚期黑色素瘤的治疗,而Ipilimumab和Tremelimumab在肾癌、前列腺癌和肺癌的临床研究已广泛开展。早期临床研究结果表明,无论是单独使用还是与IL-2、PD-1/PD-L1抑制剂或化疗联合使用,这两种单克隆抗体都是安全有效的。
其他单克隆抗体,如肿瘤坏死因子TNF受体家族的OX40和4-1BB单克隆抗体仍在开发中。
2014年末,《科学》杂志预测了2015年科学技术的重要突破,联合免疫治疗位列其中。早在上个世纪,人们就意识到癌症远非正常细胞的一个基因或蛋白质的改变,联合治疗才是癌症治疗的关键。上海敦福医院是上海市首批开展肿瘤免疫治疗的医院。目前已为2500人提供肿瘤免疫治疗。如果您需要肿瘤免疫治疗,请联系我们> & gt40 08 9 99 8 200
医学发展的基石是生命科学。随着对肿瘤形成和发展现象研究的深入和突破,对疾病的治疗方法将更加丰富和多样。在不久的将来,高效低毒的针对肿瘤新靶点的药物研发、细胞治疗的安全性和经济性转化、克服耐药性的联合用药方案、注重预防和早期发现的精准医疗将是肿瘤治疗领域最具吸引力的方向。而免疫治疗恰恰是最有希望的关键点!