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疫苗的历史
我们如何谈论人？会不会像天文学家看到的那样，只是一点灰尘，无助地在一颗不重要的星球上爬行？还是像化学家说的，一堆化学物质巧妙地拨弄在一起？还是如哈姆雷特眼中所见，人在智力上是高尚的，在才华上是无限的？还是两者都有？——罗素《西方的智慧》
自人类诞生以来，回顾人类走过的历程，人类总会在不经意间患上这样或那样的疾病。然而，尽管饱受各种疾病的折磨，人类并没有屈服和退缩，而是在阵阵疼痛中一次次踏上了悲惨的旅程。正因为如此，人类才能生存、延续、发展！
疾病与生命同在，但传染病却直接且不负责任地威胁着任何人。当传染病来临，人类发现自己无知的时候，当人类无法控制疾病传播的时候，恐惧就产生了。人类把疾病看成是神鬼的力量，看成是命运的安排。疾病的发生也被认为是神要惩罚有罪的人，所以才会到来。无论是在部落时代还是在文明诞生时期，统治者、政治家和巫师都是利用人们对疾病的恐惧来加强自己的统治。随着公元400年希腊罗马文明的衰落和黑暗时代的开始，传染病、寄生虫等灾难开始威胁欧洲大陆，人类开始意识到瘟疫流行的根源是人而不是鬼神。
从65438年到08世纪初，中国人通过接种天花病人的脓液来预防疾病而传入欧洲。与此同时，英国乡村医生陈钠也发现接触过牛痘的挤奶女工不会患天花，于是他改进了接种方法，并在人体试验中取得成功。由此诞生了疫苗学和免疫学。
疫苗接种是一门复杂的交叉学科，既要靠理论研究，也要靠经验。其目的不仅是研究基础理论，而且是研究如何获得具有实际应用价值的结果。纵观疫苗学的发展历史，其发展过程大致可分为发展阶段、经验阶段和现代阶段。其中，现代阶段是疫苗的多产期，许多新的疫苗和技术被开发出来，并沿用至今。
精力充沛的时期
19世纪初，牛痘接种成为全球性的防疫工作，尤其是在欧洲和北美，这期间没有新的疫苗出现。过去的25年是一段艰苦努力的时期，有意义的疫苗学出现了。之后持续了40年，进入第一次世界大战。这一时期的研究目标主要集中在细菌、医学应用和抗体的实验免疫学等方面，以巴斯德、科霍、冯贝林、埃里克等为代表。
巴斯德发现，在实验室培养的条件下，引起家禽瘟疫的细菌的毒力被削弱，从而可以诱导出更具耐受性和毒性的细菌。进一步的研究使他能够有效地开发出对抗炭疽、霍乱和狂犬病病毒的疫苗。作为第一位获得诺贝尔奖的医学家，冯蓓琳利用白喉和破伤风的可溶性毒素对其进行免疫，建立了被动免疫疗法，在抗传染病治疗方法的发展中发挥了重要作用。然而，这一时期影响最深远的是埃里克的发现。
埃里克发现染料和其他化学成分与细胞结构有特定的亲和力。基于这一原理，他研制出世界上第一种合成化学药物，即606络合物，可用于治疗梅毒。同时，Eric开发了一种特殊的抗体量化方法，使得冯贝林的被动免疫真正实用化。他认为细胞侧链与化学物质和其他蛋白质具有特殊的互补性(以下简称特殊受体-配体结合)，他的观点使我们对免疫特异性、细胞化学和特殊药物治疗方法有了更深入的了解。
1919年一战结束，人类发现了体液免疫。活疫苗或灭活疫苗的效价(血清反应中，抗原与抗体发生明显可见反应的最大抗体或抗原制剂的稀释度称为效价。)有了很大的提升。除了上面提到的疫苗之外，伤寒、志贺氏菌杆菌痢疾、肺结核、白喉、破伤风和百日咳的疫苗也已研制成功。
20世纪30-50年代，跨越了整个二战，是一个巨变的时代，成为疫苗发展到多产期的过渡期。这一时期的一大突破是Goodpeste在1931证明了该病毒可以在受精的鸡胚中生长，于是Taylor生产了一种安全有效的抗黄热病的鸡组织疫苗，在热带国家广泛使用。
在此期间，许多疫苗被研究用于军事目的。美国沃尔特陆军研究所的希尔曼等研究人员已经在鸡胚的蛋黄中培育出了斑疹伤寒疫苗。这一成果投入使用后，大量疫苗被生产出来，拯救了许多二战时期的伤病员，使他们重获新生。此外，他们还开发了一种流感疫苗，通过连续流动离心法进行纯化，开创了纯化病毒疫苗的先河。
在流感期间，希尔曼还发现了腺病毒。通过他的同事，他从一名死亡的新兵身上获得了新鲜的气管样本，并在体外培养气管内皮组织后获得了气管纤毛上皮细胞。从部分地区患者的咽喉标本中分离出三种新病毒——腺病毒，并在65438-0956的大型临床试验中证明腺病毒疫苗的有效率为98%。腺病毒灭活疫苗在1958获得上市许可，用于接种儿童。1946年，Enders发现脊髓灰质炎病毒可以在胚胎组织细胞中繁殖，这为病毒在细胞中培养开辟了道路。
生产周期
20世纪50年代以后，进入疫苗发展的现代化时期，这是一个疫苗高产的时期。但1985之后，研发新疫苗并获得许可的案例迅速减少，少数疫苗直到1980 ~ 1990才获得许可。
这一时期的疫苗可分为全菌疫苗、半菌疫苗、病毒重组亚单位疫苗、体外培养的活病毒疫苗和灭活病毒疫苗。细菌疫苗主要以亚单位荚膜多糖制剂为主，但减毒全菌疫苗也取得了很大进展。
早在1946就出现了肺炎球菌全细胞疫苗，并获得了生产许可证。然而，它的应用很快就因磺胺和其他抗生素而中断。虽然抗生素在减少细菌感染方面取得了显著的效果，但药物并没有完全阻止患者死亡。因此，在澳大利亚Austrone博士的坚持下，重新启动了肺炎球菌疫苗的研究。效价为14和效价为23的肺炎球菌疫苗分别在1977和1984获得许可。
多糖疫苗，尤其是B型嗜血杆菌疫苗，不会对儿童产生免疫力。然而，动物实验表明，多糖和蛋白质的结合可以刺激T细胞，使新生动物具有免疫力，这为希尔曼等研究人员和许多生物制剂公司开发高效的联合疫苗打开了大门。几种高效的组合嗜血杆菌疫苗已经获得许可，这种技术已被用于提高脑膜炎球菌和肺炎球菌疫苗的免疫力。
在此期间，病毒疫苗也有了很大发展，抗脊髓灰质炎疫苗也已研制出来。流行性脊髓灰质炎灭活疫苗的突破来自于Enders的研究，即脊髓灰质炎病毒可以在非神经组织细胞培养中繁殖。至今，活疫苗仍保留少量神经毒性，但很少对接种者或接触者造成脊髓灰质炎。尽管如此，主动脊髓灰质炎疫苗仍然是预防脊髓灰质炎和根除全球脊髓灰质炎病毒的一种模式。
然而，在病毒疫苗发展的过程中，儿童用病毒活疫苗的研究和开发面临着许多障碍，其中主要的障碍是如何开发和制造大量具有不同代次和商业质量的合格疫苗。虽然用鸡卵黄作为麻疹疫苗生产的原始细胞培养基，但鸡卵黄中常见的禽白血病病毒污染曾一度困扰研究人员。直到后来抗白血病鸡的培育成功，才从根本上解决了这个问题。
另外，原来的麻疹病毒疫苗对儿童的毒性特别大，需要与麻疹抗体同时注射才能解决这个问题。科学家们通过减毒治疗迅速开发出麻疹和风疹疫苗。联合疫苗在各方面都表现出良好的安全性和有效性，麻疹、流行性腮腺炎、风疹二价和三价疫苗联合的技术很快问世。三联疫苗应用到今天，已经成为儿童免疫的主要产品。水痘疫苗、甲型肝炎病毒疫苗和乙型肝炎病毒疫苗的研制也取得了很大进展。
世界上第一个获得许可的抗癌疫苗也是在这一时期生产的。马立克氏病是一种发生在鸡的神经和内脏的淋巴瘤。Bermeister和他的同事培育的火鸡疱疹病毒表明，它可以在不使鸡生病的情况下对抗马立克疱疹病毒。希尔曼实验室于1971研发出马立克疫苗并获得许可，于1975研发出纯化干病毒疫苗。经过漫长而复杂的研究，证明它能对鸡产生保护性效价，而且非常安全，人类吃了免疫的鸡也不会受到影响，于是就有了疫苗。
未来的日子
当代疫苗学，尤其是病毒疫苗非常复杂，目前的研究主要集中在病毒亚单位上。除莱姆病疫苗和乙肝疫苗外，其他重组疫苗均未注册。所有现存的和灭活的病毒和细菌疫苗仍需探索和研究。
随着社会的发展，许多新的传染病出现了。在未来，我们渴望新的疫苗来预防20多种疾病，如结核病、疟疾、丙肝和艾滋病。从1985开始，新疫苗的研发总是一片荒芜，但似乎带来了希望，整体成功的并不多。疫苗的真正研发需要很多理论的成熟。
科学家对免疫反应中细胞调节和体液影响因子机制重要性的认识，开启了疫苗研究的新时代，这比过去任何事情都更值得我们期待。新疫苗的开发取决于合适抗原和抗原决定簇的鉴定。更重要的是，疫苗的开发必须取决于身体向免疫系统呈递抗原的内容和方式。为疫苗(如艾滋病疫苗)呈现什么将是主要问题，抗原和抗原决定簇的发现和鉴定将加速疫苗开发的进程。
随着重组乙肝疫苗的技术突破，机体如何呈递抗原的研究充满了新的令人兴奋的可能性。分子遗传学将以此为重点，进行真核细胞表达的不断进化。转染的树突状细胞抗原的内部表达和呈递为开发抗感染疫苗和治疗持续感染和癌症创造了巨大的机会。转基因植物为需要廉价简单疫苗的发展中国家提供了新的研究方向。随着合成化学的发展，线性串化合物或多种抗原和抗原决定簇的组合可能在未来发挥重要作用。20世纪的知识平台为20世纪疫苗的发展提供了很好的支持，我们应该对疫苗的未来持乐观态度，相信这将会实现。-
(编辑王彩霞)
疫苗的过程
肺炎球菌疫苗
1946
六价疫苗获得许可，但被抗菌剂取代。
1964 ~ 1968
有效的化疗不能防止死亡，所以疫苗研究要重新进行。
1977
14价疫苗获得许可。
1984
23价疫苗获得许可。
嗜血杆菌疫苗
1985
年龄较大的儿童获得了使用多糖疫苗的许可，但多糖疫苗的免疫力在年龄较小的儿童中不足。
1987 ~ 1990
不同的嗜血杆菌结合疫苗获得许可。
1992
对所有多糖疫苗进行广泛研究。
1998
Schmeizhan公司获得了新型亚单位莱姆病疫苗的许可。
麻疹疫苗
鸡胚细胞培养。减少反应，与免疫球蛋白同时使用。
进一步减毒(无球蛋白)。通过从培养基中去除鸡白血病病毒，开发了实验性无白血病鸡。高效安全的疫苗生产。
腮腺炎疫苗
鸡胚细胞培养。无神经毒性的Jerry Lynn病毒株的高效无反应疫苗生产。
德国麻疹疫苗
发现在鸭细胞中繁殖。
快速可靠的衰减。
它不会传播给易受感染的成年接触者。
二价和三价配方
可接受的滴度和反应性。
临床试验非常成功。
儿童的主要免疫原。
水痘疫苗
产生1981 KMcC病毒株。当应用减毒程序时，病毒不能在反应性和免疫原性之间达到可接受的平衡。被OKA病毒株取代。
疫苗类型
1.灭活疫苗:通过物理或化学方法杀灭病原微生物而制备的制剂，称为灭活疫苗。
类型:伤寒、霍乱、百日咳、流行性脑脊髓膜炎、日本脑炎、斑疹伤寒和钩端螺旋体病疫苗。
特点:免疫功能弱，必须多次注射，量要大。但是容易保存。
2.活疫苗:由人工突变或从自然界筛选出的活的减毒或无毒病原微生物制成的制剂，称为活疫苗，又称减毒活疫苗。
种类:卡介苗、麻疹、脊髓灰质炎疫苗、风疹等疫苗。
特点:免疫功能强，接种量小，一般只需接种一次。但是它不稳定，也不容易储存。
3.亚单位疫苗:从病原微生物中提取能刺激机体产生保护性免疫的抗原成分制备的疫苗。比如乙肝的血源性疫苗就是通过分离纯化乙肝病毒的小球形颗粒HbsAg制成的。
4.合成疫苗:将能诱导机体产生保护性免疫的合成抗原肽与载体结合，再加入佐剂制成的疫苗。必须首先获得活性成分的氨基酸序列。
特点:一旦合成，可大量生产，不存在血源性感染的可能。
5.基因工程疫苗:将病原微生物中编码保护性免疫的抗原基因(目的基因)与载体重组，导入宿主细胞，目的基因的表达产生大量相应的抗原，由此制备的疫苗称为基因疫苗。如乙肝基因疫苗。
6.类毒素:细菌外毒素用0.3% ~ 0.4%甲醛处理后，失去毒性，保留抗原性，即成为类毒素。
类型:白喉、破伤风类毒素等。