《自然》子刊摘要帮你总结知识点:癌症中的RNA，每一个都是研究热点
2020年6月5438+10月，来自澳大利亚的研究人员在Nature Reviews Cancer上发表了题为“RNA in cancer”的综述，讨论了编码和非编码RNA的加工或活性变化如何促进肿瘤的发生、生长和进展，并强调了RNA在癌症中的既定作用(miRNA和lncRNA)和新兴作用(选择性mRNA加工和circRNA)及其作用机制。
RNA聚合酶II一旦合成mRNA，首先要进行剪接，进一步加工成成熟的转录物，然后从细胞核输出到细胞质，转化成蛋白质。这些相互联系的加工步骤由许多大分子复合物完成，如剪接和转录输出复合物，TREX和TREX2。
在生理条件下，基因表达也可以受到一些非编码RNA的调控，包括miRNAs、lncRNAs和circRNAs。通常，miRNAs通过加速靶基因的去乙酰化和降解来负调节基因表达，而lncRNAs通过作为调节蛋白质复合物的支架、定位于基因组DNA或改变基因组结构来调节顺式或反式基因表达。
已经发现许多miRNAs与癌症相关，或者作为肿瘤抑制基因或者作为致癌基因。
miRNA的作用:人体细胞中大部分蛋白质的表达水平在一定程度上受一个或多个miRNA的调控。单个miRNA可以有多个mRNA靶点，单个mRNA可以被多个miRNA靶向。虽然mirna可以共同作用来抑制3’非翻译区(UTR)具有多个miRNA结合位点的靶基因的表达，但只有一种类型的miRNA与靶mRNA结合，导致靶基因表达相对温和的降低。通过RNA测序已经检测到超过1000种不同的miRNA。一些miRNAs，如肿瘤抑制因子let-7，在几乎每种细胞类型中都大量表达，而另一些miRNAs具有高度的细胞类型特异性，或以非常低的水平存在，或在某些细胞类型中不存在。因此，在检测低表达miRNAs可能产生的影响时，一定要谨慎。
MiRNA致癌和抑癌:
1.靶向致癌负调控因子的miRNAs在失调时可能通过多个靶点抑制RAS-MEK-ERK信号和miR-155/miR-221，分别针对SHIP1(又称INPP5D)和PTEN，两者都是AKT信号的负调控因子。
2.癌症中最常见的减少的miRNA是let-7 miRNA的突变体，它通过靶向强大的癌基因，包括MYC，KRAS和HMGA2，充当主要的肿瘤抑制因子。因此，let-7 miRNAs被认为是一个重要的治疗靶点。
3.还报道了大量miRNAs通过限制或逆转上皮-间质转化(EMT)来限制转移和/或化疗耐药，其中miR-200家族最有效。
miRNA失衡的机制:miRNA基因由RNA聚合酶II转录，因此与蛋白质编码基因受相同类型的表观遗传调控。事实上，许多miRNA基因来自蛋白质编码基因的内含子。有许多关于癌症中miRNAs表观遗传紊乱的报道。癌症中miRNA表达下调的一种模式是低氧诱导的癌细胞中Drosha和Dicer表达的减少，以及AGO2的磷酸化，这进一步减少了Dicer和AGO2，并抑制了miRNA从前体到成熟miRNA的加工。然而，并不是所有的miRNAs都因缺氧而下调。例如，miR-210的转录诱导可以覆盖缺氧诱导的加工减少，可以抑制免疫缺陷小鼠肿瘤生长的启动，但也可以促进细胞在肿瘤缺氧的应激环境中的适应和存活。miRNAs下调的另一个机制可能是由于基因突变或前miRNAs转运蛋白exportin 5(XPO5)磷酸化水平的改变，从而减少核产量。
已发现LncRNAs具有致癌或抑制肿瘤的功能。
lnc RNA的作用:lnc RNA是指长度超过200个核苷酸，不编码蛋白质的RNA。像mrna一样，它们由RNA聚合酶II转录，但与mrna不同，许多lncRNAs优先位于细胞核中。它们具有不同的功能，包括核作用，如调节基因顺式或反式表达，调节亚基透明域的剪接和成核。2065 438+00 lnc RNA hot air通过参与染色质重塑促进乳腺癌的转移。后来发现许多lncRNA具有影响癌症发展或进展的功能。一些lncRNAs可能具有多种看似不相关的功能。例如，lincRNA-p21最初被鉴定为p53诱导的肿瘤抑制基因lncRNA80，并被证明介导了非均一核糖核蛋白K(HNRNPK)与其邻近基因CDKN1A(编码p21)的结合并增加其转录。
致癌和抗癌lncRNA:
1.最近的一项研究表明，lncRNA-REG1CP在结直肠癌中的表达经常上调。REG1CP通过将解旋酶FANJ与相邻基因REG3A86的启动子连接，可以促进结直肠癌异种移植瘤的生长。
2.PCAT19是一种致癌的lncRNA，它激活反式基因，促进前列腺癌的生长、侵袭和转移。
3.细胞质lncRNAs也可能是癌基因。lncRNA linc0255在MYCN扩增的神经母细胞瘤中的过表达通过与核糖体蛋白RPL35的相互作用特异性激活E2F1的翻译。
4.lncRNAs也可用作肿瘤抑制剂。核lncRNA DIRC3影响局部染色质结构并激活编码肿瘤抑制因子IGFBP5的相邻基因的转录。
5.lncRNAs还可以通过调节细胞质中的信号来抑制肿瘤。胞浆lncRNA-DRAIC在去势抵抗性晚期前列腺癌中下调，其进展通过干扰NF-κB激酶(IKK)活性抑制剂和抑制核因子-κB(NF-κB)的激活而被抑制。
6.一些lncRNAs可能仍然编码小蛋白。事实上，lncRNA LINC00908可以产生一种60个氨基酸的多肽，与正常组织样本相比，在三阴性乳腺癌组织中下调，与整体生存率差有关。
lncRNA的多重拮抗作用:关于lncRNA基因在癌症中的影响，最能说明问题的例子之一是考虑ln crna基因在强致癌基因表达中的作用，这也可能反映了MYC在驱动增殖和生长信号的转录反应中的关键作用。MYC基因的转录受几个相邻lncRNA基因的转录调控。这也凸显了lncRNA位点可以产生功能不同甚至相反的RNA。通过对小鼠大量MALAT1 lncRNA的基因缺失研究的对比说明，进一步强调了lncRNA对基因表达影响的复杂性。
circRNA的新作用:CIRC RNA在几乎所有细胞和组织中表达，在癌症中可能被错误调节。circRNA主要是反向剪接事件的产物，将外显子剪接到前一个外显子而不是下游的外显子，从而形成* * *价闭合的CircRNA分子。据报道，一些circrna位于细胞核中并调节转录，但大多数circrna位于细胞质中。一个单细胞可以表达成千上万个环状RNA。通过对患者肿瘤和癌细胞系的RNA进行深度测序，检测到超过20万种不同的circRNAs。与相应的正常组织相比，一些circRNAs在癌症中过度表达，这增加了它们作为疾病生物标志物的可能性。CircRNAs可能作为癌基因或肿瘤抑制因子发挥作用，可能是通过充当miRNAs的海绵。敲除筛选显示，前列腺癌细胞中一些高度丰富的circrna对于最大细胞增殖是必不可少的，尽管需要更多的工作来确定致癌或肿瘤抑制circrna。CircRNA也可作为多蛋白复合物的核因子或成分。
紊乱的细胞周期:什么导致癌症细胞周期紊乱？基因拷贝数或circRNA前体转录的变化无疑改变了它们在某些癌症中的水平。然而，由于大多数circRNAs是蛋白质编码基因的选择性剪接产物，因此有必要仔细区分这些变化与同源蛋白质水平变化的影响。改变circRNA水平的另一种方式是通过改变circRNA生物合成中涉及的剪接因子。
mRNA前体以不同方式剪接去除内含子和连接外显子是基因表达的基础。事实上，选择性剪接可以通过产生选择性蛋白质亚型来促进转录组和蛋白质组的多样性。这一过程由主剪接体完成，主剪接体执行大多数RNA剪接反应，与300多种不同的蛋白质有关。
一旦mRNAs被剪接和聚腺苷酸化，它们必须从细胞核中的转录和加工位点输出到细胞质中进行翻译。有效的mRNA输出是通过将基因表达途径中的上游过程(即转录、剪接和聚腺苷酸化)与mRNA输出偶联来实现的。MRNA通过核孔复合体的内部通道不断运输，使蛋白质和分子能够穿过核膜。转录、RNA剪接和多聚腺苷酸化与mRNA输出广泛耦合，对肿瘤的发生具有重要意义。
mRNA剪接的新作用:mRNA剪接在历史上被认为是一种内部控制过程，对于多外显子基因的表达非常重要，但最近的研究结果显示了RNA剪接机制的调节潜力。改变的mRNA剪接机制是如何促进肿瘤发生的？SRSF2、SF3B1和U2AF1的突变都不同程度地影响3’剪接位点的识别。这种改变的剪接可能影响编码转化促进的蛋白质转录物的稳定性。
选择性切割和聚腺苷酸化:下游mRNA加工步骤的变化，如前体mRNA的切割和聚腺苷酸化，也在肿瘤中广泛观察到。例如，在肿瘤细胞系和肿瘤标本中，3’UTR区都缩短了。
选择性mRNA输出的新兴作用:基因表达途径的末端步骤之一mRNA的核输出在癌症中也发生了变化。虽然mRNA输出被认为是基因表达中普遍和默认的途径，但某些生物途径可以通过选择性mRNA输出来调节，因此一些mRNA优先于其他mRNA。选择性mRNA输出可以调节对癌症发展至关重要的生物过程，如细胞增殖和基因组完整性。这种mRNA输出机制的调节潜力可以被癌细胞用来维持增殖。
在过去的几年中，大量的研究非常详细地揭示了癌症中RNA的系统性变化的程度。癌症中编码和非编码RNA的广泛变化影响了肿瘤发生的许多方面。
这些不同的RNA亚型和处理它们的蛋白质参与了癌症的机制，这为治疗干预提供了机会。例如，一些靶向核心剪接机制的化合物，如与SF3B复合物结合的E7107，在体内影响RNA剪接，但在I期临床试验中静脉注射时显示出显著的毒性。最近的研究表明，在具有剪接突变的晚期血液恶性肿瘤中，SF3B复合物H3B-8800的口服调节剂在具有良好耐受剂量的小鼠模型中显示出优先抗肿瘤活性。其他研究，如RBM39，试图通过使用介导蛋白酶体降解的化合物作为替代药理学手段来干扰剪接，从而调节选择性和调节性剪接因子，并在小鼠急性髓系白血病模型中获得成功。癌症中RNA的广泛变化将为治疗提供许多新的机会。进一步阐明RNA加工变化促进肿瘤发生、生长和进展的基本机制，对于确保癌症治疗以RNA加工为重点，对正常细胞影响最小，是非常重要的。
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参考
Goodall，G.J .，Wickramasinghe，癌症中的V.O. RNA。？纳特Rev癌症？(2020).https://doi . org/10.1038/s 41568-020-00306-0。