求物理名人的成长史和成功史
玻尔和薛定谔谈论物理学家对生命科学的兴趣已经很久了。统计力学大师玻尔兹曼在1886中说(5):“如果你问我我们应该把这个世纪叫做什么，我会说这是一个自然机制的世纪，也是一个达尔文的世纪。”虽然玻尔兹曼的言论只是表明了他对达尔文的尊重，但也能体现出他对生物科学的热爱。然而，20世纪的物理学家并不只是“欣赏”分子生物学，事实上，他们直接参与并主导了整个学科的发展方向。有趣的是，这一发展的关键人物之一，也是现代量子物理的主角── N .玻尔，事情开始于1932年，这一年也是现代物理的丰收年(6)。各种新粒子(如中子、正电子、重氢)相继被发现，物理学家在这一年开始使用加速器研究基本粒子。当时玻尔所在的哥本哈根是量子力学的重镇。1932年8月15日，玻尔在哥本哈根的一个国际研讨会上做了一个广受欢迎的演讲。丹麦的王子和首相都出席了，当然还有世界各地的物理学家去哥本哈根深造和参观。其中有来自波恩的学生M.Del-brück，刚从德国哥廷根毕业，来自柏林。玻尔的讲座题为《光与生命》(7)，后来发表在《自然》杂志上，对物理哲学也产生了相当大的影响。玻尔对生命科学的兴趣可能来自于他父亲的影响。他的父亲是一位著名的生理学家，曾因发现人体红细胞的血红蛋白和氧气(O2)的吸附曲线呈S形而闻名，并且与血液中的pH值有关。在这次演讲中，他提出了生命现象的“互补假说”。他认为，我们对生命现象的理解也可能受限于类似量子力学的波与粒子互补的特性，使得我们无法用精确的物理规律解释生命现象；如果这个假设是正确的，那么通过了解生命与物理的互补关系，就有可能发现新的物理规律。这对于当时的年轻物理学家来说是一个极大的激励，因为物理学的基础研究，在狄拉克(P.Dirac)在1928年写完他的相对论电子方程之后，大家都认为基本的物理问题已经解决了，一位大师在当时及时指出了另一个重要的研究方向，自然令人振奋。我们现在知道所有的生命现象都可以用已知的物理规律和化学原理来解释，所以当时玻尔的想法是错误的，但是整个生命科学的研究因为德布吕克的坚持和他对科学的求真精神开创了分子生物学的新局面。德布鲁克决定进入生物物理领域后，除了前期与人讨论光合作用现象以深入理解玻尔提到的光与生命的相关性，他自己也在遗传基因的研究中找到了适合他深入讨论的话题，并在1935 (8)发表了论文。他的论文发表在一本鲜为人知的德国杂志上。据推测，没有多少读者。然而，在当时的物理世界里，科学家们频繁地相互访问和讨论，文章的印刷版本很容易在专家之间流传，其中一位专家就是波动力学的创始人薛定谔(E.Schr？0?2手指)手。薛定谔是玻尔兹曼的弟子。他也非常喜欢生命科学，所以他通过一个通俗的演讲将德布鲁克的理论介绍给普通大众，并出版了一本名为《什么是生命》(9)的书。这本书吸引了许多物理学家进入分子生物学的研究领域。比如第一次获得DNA X射线衍射图的M.Wilkins，第一次获得病毒基因对比图的S.Benzer，都是从固态物理领域走向生命科学的。《生命是什么》的副标题是《活细胞的物理观》，发表于1944。这本书有七章。前三章介绍一般的物理和生物学概念；第四章和第五章实际上是对德布鲁克论文的重述；后两章提出了生物中“负熵”的观点，提出了在生物物理学中寻找新物理的论点。抛开这本书对未来的影响不谈，就内容而言，它真的不是一本好书。书中正确的概念都是德布吕克提出来的，而薛定谔自己加进去的大多是错的。在一本纪念薛定谔百年诞辰的画册中(5)，L .鲍林认为他提出的负熵概念在科学方面有负面作用。多年从事血红蛋白结晶研究的M.Perutz在书中明确指出了几个严重的错误:第一，在介绍基因的一般性质时，他说:“染色体是活细胞中遗传信息和执行力的中心”；但生物化学家已经明确指出，细胞内执行权力的工作是由酶来完成的，所以染色体只负责遗传信息。其次，薛定谔认为生命要维持有序协调的活动，就不能来自食物中的热量，所以食物必须提供“负熵”，这是一个非常严重的错误。该书第一版出版后，有人向他提到这个问题，建议用自由能代替，但他没有接受。当时的生物化学已经知道细胞内所有的化学能都储存在ATP中，在ATP中可以做功的是自由能，主要是焓(entha1py)而不是熵。第三，根据德布吕克的推论，他认为基因是一个分子，而根据玻尔兹曼的论证，单个分子的行为是不可预测的。既然基因可以准确地一代一代遗传下去，那就一定是被当时未知的物理规律所控制。当然，他的观点和玻尔相似，但他似乎不知道玻尔提到过这件事。我之所以如此详细地列举《什么是生命》这本书的缺点，并不是要贬低薛定谔对生命科学发展的影响，而是要指出，如果他花点时间，学点化学知识，就不会贸然得出“负熵”这样的错误结论。毕竟他也认同生物研究要以物理和化学为基础，但能用物理定律解释的化学原理不可能一蹴而就，忽视化学的事实，只会让物理学家在生命科学上的努力大打折扣。关于这一点我们会给出更多的例子。德布鲁克与分子基因的萌芽如果把分子生物学看成是狭义的分子基因的研究，德布鲁克是“分子生物学之父”，应该是当之无愧的。出生于1906年9月，从小就对天文学感兴趣，所以在1926年来到哥廷根时就想成为一名天文学家。但在1920年代中期，在波恩、海森堡、泡利三位大师的努力下，哥廷根开创了使用矩阵的量子力学，与哥本哈根相距甚远，相互辉映。很自然地，德布雷克成了波恩的一名学生。与他同时在哥廷根的学生，著名的有魏斯科普夫、《奥本海默》、泰勒等人。当时量子力学是海森堡1925量子化，薛定谔1926量子化，所以重点是一些数值计算方法。德布鲁克本人更喜欢思考概念。在他周围所有大师的阴影下，他对自己在量子物理方面的工作并不满意。所以他在1932去了玻尔的研究所后，听到了生物物理学的新方向，自然兴奋不已。薛定谔介绍的Debruck从65438到0935的文章，主要测量辐射对果蝇诱发突变的概率与辐射能量的关系。他从测得的数据推测，基因应该是一种聚合物，吸收辐射能或由“热涨落”引起的分子结构变化是基因突变的主要原因。他用这个论点推测紫外线应该也会引起突变。这种将物理能量概念与生物基因突变相结合的研究方法，不仅引起了物理学家的兴趣，也让其他研究领域的人感到新鲜。其中一位是意大利医生S.E.Luria，他对生物物理学感兴趣是因为受到了儿时好友U.Fano (10)的影响。作为一名医生，我自然想先学点物理。1937年，他去了费米，被允许在实验室帮忙。当时的费米不仅在1926年利用泡利不相容原理建立了新的基本粒子统计力学，而且在核物理的理论和实验上也有相当重要的发现。罗马已经逐渐转变为一个核物理的研究中心，卢里亚就在费米发现核聚变现象之前加入了他。因为有机会待在物理实验室，所以接触到了德布鲁克的文章，让自己明白自己要从事的生物物理研究正是德布鲁克式的研究。鲁莉雅认为，为了证实德布鲁克的理论，我们应该使用比果蝇更简单的生物系统，而他所知道的最简单的生物系统就是噬菌体。所以他和别人合作，用和德布鲁克一模一样的方法，用不同能量的X射线和α射线来理解辐射能量和突变的关系。后来因为纳粹迫害犹太人，他不得不逃到美国，在费米的推荐下，他得到了洛克菲勒基金会的资助。逃亡的不幸事件导致他在1940年12月与德布鲁克相遇。德布鲁克来到美国得益于洛克菲勒基金会的赞助。希望他去美国大学的实验室参观，可以进行理论生物学研究。基于他之前对果蝇的研究，他自然选择了加州理工学院的生物系，该系由摩根担任主席。摩根的实验室不仅证实了染色体是遗传基因的物质，还发现了基因突变的各种物理标准。有意思的是，德布鲁克到了加州后，对果蝇不再感兴趣，而是和卢里亚同路，选择了噬菌体。本来，德·布鲁克只对美国作了短暂的访问，但战争爆发后，他不能返回德国，这导致他与鲁·莉雅相遇，并于1943 * *年发表了波动检验实验，开创了基因研究的新局面。有人(11)把从孟德尔讨论基因规律到德布鲁克和卢莉娅大起大落测试实验的时期称为“分子基因的经典时期”；从1943到1953，华生和克里克提出的DNA分子模型被称为“罗马时期”。这期间，分子基因要解决的问题开始变得清晰，实验要采用的方法也有了明确的方向。在此之前，对各种基因和突变的研究仅限于现象的描述，并不清楚基因是蛋白质还是核酸。至于突变的机制，除了德布鲁克在1935中通过间接证据推测，详细过程甚至不得而知。波动测试实验的结果发表在《基因》杂志上，题目是《细菌突变敏感和抗噬菌体》。在此之前，遗传学家没有读过关于细菌的书，细菌学家对基因也不感兴趣。整个实验概念相当戏剧化。当时，Luliya受到了学校(10)同事举办的舞会场地老虎机赌博游戏的启发。在此之前，他正在研究细菌对噬菌体的抗性试验，一直对实验结果无法重现感到不解。早在1934就已经知道细菌会因为外界环境的差异而产生变异体。例如，习惯在单糖环境中生长的细菌通常不能在二糖环境中存活，因为它们不含分解二糖的酶。但如果仔细观察，总会有极少数细菌(10-6)存活下来。问题是，是细菌因为环境变化而改变代谢的能力吗？当时还不清楚是否存在少数能适应二糖环境的细菌突变体。自19世纪以来，进化的机制一直是一个重要的话题。拉马克学派认为，从外界获得的习惯是可以遗传的，所以外界环境的变化可能导致细胞的变化，这种变化会遗传给第二代。相反，达尔文学派认为进化的改变来自自然选择，自然只选择细菌突变后的突变体。这两种机制都有道理，但我们如何判断谁是对的呢？Luliya和Debruck的实验提供了统计证据来支持达尔文学派对细菌多样性的解释。例如，如果细菌对噬菌体的抗性来源于噬菌体与细菌的接触，那么经过多次分裂后，不同样品中出现能抵抗噬菌体的细菌数量的概率，大致由噬菌体与细菌的接触比例决定。但是，如果细菌本身即使在没有噬菌体的情况下也会发生变异，那么产生耐药细菌变异体的机器就会像老虎机一样完全由泊松分布产生。这也是为什么露利亚的实验重复性不高的原因。如果我们可以测量突变细菌出现概率的波动，那么就可以找出细菌本身自然突变的几率。一夜之间，对细菌进行基因研究变得相当容易！除了对科学的直接贡献，德布鲁克还以个人魅力对分子生物学做出了贡献。他采用了当年在哥本哈根感受到的开放合作模式，试图建立一个噬菌体研究小组。为了能让外人在最短的时间内做研究，他和陆从1945 (15)开始每年都在冷泉港举办暑期研究课程，提供噬菌体和细菌研究的入门课程。这门课程非常成功，使得德布鲁克在加州的实验室和纽约的教室成为分子生物学研究的麦加圣地。
布拉格和鲍林在确定X射线分子结构方面进行了竞争。1953年，沃森和克里克在英国剑桥的卡文迪许实验室建立了正确的DNA分子结构模型。这一重要的科学发现(12)往往被评为20世纪最伟大的发现，而触发这一发现的关键技术，就是我们在《楔子》中提到的X射线晶体衍射法。1937年卢瑟福去世后，布拉格接任卡文迪许实验室第五任主任。这个实验室以其实验物理学而闻名于世。它的历任理事，从麦克斯韦、雷莱到发现电子的汤姆逊，建立原子核原子模型的卢瑟福，都是物理学的著名大师。布拉格在任时，虽然没有因为核物理研究经费的不断增加而重建拉塞福时代核物理的威信，但他有一个伟大的实验室领导者的特质:预见未来研究的主流，找出是谁做的。看来我们国内的科学管理者还没有充分认识到这种智慧的重要性。他们往往认为提供巨额奖励、创设荣誉称号、推动热门研究工作是鼓励科研的最佳方式，但这种变相的鼓励只是营造了一个科学的政治舞台。要推广科学，就要找对人做对事，布拉格就是有这个眼光的人。他鼓励赖尔建造第一台射电望远镜，开启了本世纪宇宙天文学的研究。他还意识到利用X射线分析生物分子结构的可能性和重要性，并将这项工作委托给布鲁齐，使本世纪最重要的研究工作得以在卡文迪什实验室进行。20世纪50年代初，布拉格已经60多岁了，但他一直以孩童般的热情开展和推进研究。这是他的本性。克里克曾经讲过一个关于布拉格(13)的小故事，更能体现他的个性。布拉格本人一直喜欢园艺。1954年他要从剑桥搬到伦敦掌管皇家学院的时候，因为伦敦的房子都是公寓楼，他没办法种点花草自娱自乐。于是他每周匿名去郊区一位女士家帮忙，做园丁的工作，直到几个月后他的身份才被曝光。这位女士的一位来访者在花园里看到了布拉格，于是问女主人:“亲爱的，劳伦斯·布拉格爵士在你的花园里做什么？”我觉得这不是一般科学家会做的事。用X射线分析简单盐的结构，发现解释X射线衍射原理的物理规律，这是布拉格的一大贡献。他有着清晰的头脑来解释看似复杂的问题，却两次被大西洋彼岸的年轻科学家鲍林击败。鲍林不仅是第一个(1928)发表制定矿石结构的物理准则的人，也是第一个(1951)发表正确的α螺旋蛋白质结构的人(14)。关于第一次失利，布拉格只是以苦为乐；但第二次落选时，他说:“这是我科研生涯中最大的失误。”。整个问题的症结在于布拉格不懂化学。鲍林是化学家，但我也把他列为半物理学家，因为他进入化学领域的时候，正是量子力学开花结果的时刻，所以他在1926拜访了慕尼黑、哥本哈根和苏黎世。他成功地将物理学中的“* * *振动”概念带入了结构化学领域。本来一个分子自然会存在于能量最低的结构中，但鲍林进一步提出，当两个结构振动时，如果能量会降低，那么它的结构应该是两个结构的* * *体。以蛋白质中的肽结构为例。两个氨基酸结合脱水后，会形成一个肽键，蛋白质是几个如下式的肽链，其中R代表各种氨基酸侧链。化学键的基本概念告诉我们，如果一个键是单键，可以自由旋转。因此，理论上,( 1)式(从左向右看)中的C-N键和N-C键可以以各种角度存在；但是鲍林的* * *振动概念告诉我们，键上的双键会和C-N上的单键一起振动，这样一来，C-N也具有一些双键性质，使得整个肽键变成了平面，C-N键无法自由旋转！鲍林在1932年发表他的《化学键的本质》时充分理解了这个道理，他甚至在1939年的著作(16)中讨论过。但在1950年，布拉格和布鲁齐在用分子模型解释Atsburgh测得的蛋白质α结构时，实际上是让C-N键自由旋转，而不是把肽看作一个平面，转而从X射线衍射图中寻找各种结构的物理局限性，这给布拉格造成了终生的遗憾。我在这里提到化学知识的重要性，我在上一篇文章中也指出，不重视化学事实造成的薛定谔名著的缺失，并不是贬低物理学家在分子生物学发展中的重要贡献。我们会用更多的例子指出他们起着主导作用。但是，如果在生命科学的研究中忽略了生物分子也是化学分子，具有各种化学性质，物理学家就必须为此付出代价。1940年，鲍林和德布鲁克发表了一篇讨论生物分子之间相互作用的基本性质的文章，强调氢键和范德华力在化学键中的重要性，以此来反驳著名物理学家乔丹，提出生物分子相互作用时，相同的分子会相互吸引的说法。在考虑化学键作用的模式之前，物理学家们精妙的推理往往会导致严重的错误。鲍林对分子生物学的贡献不仅限于结构化学。他也是第一个提出“分子病”概念的人。指出镰状细胞性贫血是一种由遗传引起的分子疾病(18)。到现在为止，只有四个人两次获得诺贝尔奖，除了居里夫人、巴丁和桑格，那就是鲍林。除了化学奖，鲍林的另一个诺贝尔奖是和平奖。鲍林直言不讳地推动和平运动，经常让政府难堪。1952年，由于政府拒绝给他发护照，他无法参加在伦敦举行的国际会议。有人说，如果鲍林当年到达英国，他就会看到牛津大学实验室里获得的DNA的X射线衍射图，在沃森和克里克之前解决了DNA的结构。也许这就是中国人说的，和三个诺奖没有“缘分”！