塞琉古一世正式称王。
塞琉古一世在印度的活动在史料中鲜有提及。当时旃陀罗笈多孔雀建立了印度孔雀王朝，占领了亚历山大大帝最东端的印度河流域等地区，于是塞琉古一世开始远征抗击旃陀罗笈多，塞琉古斯穿越的印度河很可能就是杰赫勒姆河。没有史料详细说明双方的战斗过程。有可能是旃陀罗笈多在战场上打败了塞琉古。然而，许多现代历史学家也注意到，塞琉古帝国缺乏军事经费，这很可能使塞琉古的作战目标未能实现。双方终于在前303年签订了和平条约，塞琉古将大片土地割给孔雀王朝，换取500头战象。这些大象将来会在塞琉古战场上发挥巨大作用。然而20年后，只有一头大象存活下来，而且很可能旃陀罗笈多送给塞琉古的所有大象都更老了。今天，人们认为塞琉古割让的东部领土包括阿拉霍西亚、帕洛帕米桑达，甚至还有阿利亚。老普林尼提到，一些作家认为古代记载夸大了塞琉古所割的土地，这主要是由于当时地理学对“印度”的定义不一致造成的。但是，艾伦在他的著作中提到，麦加塞尼斯曾经在阿拉霍西亚总督西比提亚斯的官邸中居住，并结识了旃陀罗笈多。而且有一种说法是，当时阿拉霍西亚还属于塞琉古帝国。然而，现代学者认为塞琉古割让的土地几乎是今天的阿富汗和印度河以西的伊朗的一部分。考古证据也支持这一论点，并直接表明孔雀王朝在这些地区有相当大的影响力。比如阿育王法令的铭文，远在阿富汗南部的坎大哈。
塞琉古帝国和孔雀王朝可能终于要结婚了。可能是旃陀罗笈多本人或者他的儿子娶了塞琉古一世的女儿，也可能是通过希腊人和印度人的婚姻来承认彼此的地位。除了婚姻承认或联盟，塞琉古一世还派了一位大使梅加斯蒂尼到华氏城孔雀王朝的宫廷。梅加斯蒂尼也写了一些关于印度之旅的书，但是大部分都遗失了。古罗马人普林尼认为，希腊人通过塞琉古帝国在印度的许多使节获得了许多关于北印度的知识。
这两个国家的统治者似乎很好地遵守了这个条约。古典文献中记载，旃陀罗笈多在签订条约后，送给塞琉古一世多种礼物，包括春药。
塞琉古一世在印度期间显然制造过硬币，有几种刻有他名字的硬币符合印度标准，是印度制造的。这些硬币上刻有巴西即国王的含义，暗示它们是塞琉古在前306年制造的。还有一些塞琉古硬币显示塞琉古一世和他的儿子安提俄克一世是国王，可以推断至少是在前293年后铸造的。之后印度没有铸造过塞琉西帝国的硬币，但可以再次确认的是，这些领土是割给孔雀王朝的。此外，塞琉古可能在波斯湾和印度洋都建立海军。301年前，塞琉古一世介入第四次继位战争，加入反安提阿联军。在与安条克一世的最后一战中，证明了塞琉古一世从旃陀罗笈多那里得到的战象是相当有用的。在伊普斯之战中，卡珊德、利西马科斯和塞琉古成功地打败了安提俄克，后者在战斗中被杀，他的儿子德米特里一世逃脱。战斗结束后，叙利亚被划归塞琉古管辖。虽然当时叙利亚一般指的是从托鲁斯山脉到西奈的地区，但托勒密一世已经占领了巴基斯坦和腓尼基。
在前299年，为了回应托勒密与利西马克的婚姻，塞琉古一世与希腊德米特里一世结盟，并娶了德米特里的女儿斯特拉托斯为第二任王后。斯特拉顿尼斯后来生了一个女儿，也以她母亲菲拉的名字命名。
但塞琉古目前的实力还不能进一步向西扩张版图，主要是他的马其顿和希腊士兵不足。伊普斯之战，塞琉古的步兵比利西马库斯少，塞琉古军队的战斗力主要依靠战象和传统的波斯骑兵。塞琉古为了扩充自己的军队，用很多优惠政策吸引希腊本土人移居到这里，并在中国建立了很多殖民城市，如塞琉西亚佩里亚、劳迪亚、安提俄克-昂奥伦特斯、阿帕米亚-昂奥伦特斯等。其中，奥伦特斯河畔安提俄克是他的主要政府所在地，而塞琉西亚佩里亚是重要的地中海海军基地和通往美索不达米亚的门户。此外，塞琉古还修建了许多小城市。
有一句对塞琉古的评价:“没有一个希腊王公比塞琉古一世更热衷于建造城市”。他建立了九个塞琉西亚，16安提阿和六个劳迪亚。“塞琉古和德米特里之间的联盟只持续到前294年，因为塞琉古打算在德米特里的统治下吞并奇里基。之后，德米特里似乎放弃了在亚洲的地盘，转战希腊，成功控制了包括雅典在内的几个希腊城邦，最终接管了马其顿。
前293年，塞琉古的儿子安条克一世害相思病，病重。他暗恋的对象实际上是塞琉古的王后斯特拉·托尼斯。得知儿子的病情后，塞琉古让斯特拉·托尼斯与安提俄克结婚。与此同时，塞琉古任命安提俄克为共同统治者，并宣布安提俄克为帝国东部小亚细亚的国王，这表明庞大的塞琉古帝国可能有双重政府。
德米特里一世在马其顿击败伊庇鲁斯的皮洛斯后，开始扩充军队，建立庞大的舰队入侵亚洲。德米特里一世的巨大野心使塞琉古、托勒密和里西马克感到不安。他们立即重新结盟反对德米特里，虽然德米特里没有完成他的扩张计划，他们加入了皮洛斯入侵马其顿。这时，德米特里的军队发生了兵变，德米特里被迫撤出马其顿，返回希腊。在希腊，他决定孤注一掷，入侵小亚细亚。德米特里一路攻打利西马库斯城，也甩掉了身后的追兵，向亚美尼亚进发。
由于雷西马库斯之子阿加索克利斯率军切断了德米特里的食物来源，德米特里的军队陷入困境，随着军队中饥饿和瘟疫的盛行，德米特里被迫将残兵转移到塞琉西亚的奇里基。起初，德米特里想要与塞琉古讲和，但是塞琉古的助手帕特罗克勒斯认为让德米特里的军队进入智利太危险了，所以塞琉古拒绝了这个提议。德米特里被迫退守卡帕多奇亚过冬，塞琉古在此期间封锁了所有关口。在物资匮乏的绝境中，德米特里开始做最后的挣扎，全力进攻塞琉古。德米特里接连取得与塞琉古军队的战斗胜利，使得塞琉古避免了与德米特里的正面交锋。然而，德米特里的军队开小差的情况越来越严重。最后，在前285年，德米特里不得不逃入深山，最终向塞琉古投降。德米特里在被软禁三年后，于前283年去世。德米特里被击败后，反德米特里联盟随即解散。雷西马库斯此时统治着马其顿、色雷斯和小亚细亚西部，但他的家族内部发生了一些纷争。前284年，利玛窦·马科斯处死继任者阿加索克利斯，王国陷入动荡。阿加索克利斯的遗孀莱桑德拉等人前往巴比伦投靠塞琉古一世，塞琉古认为这是击败亚洲最后的对手里西马库斯的好机会，在宫中避难的托勒密·克罗诺斯的怂恿下，向里西马库斯宣战，在里西马库斯入侵小亚细亚的领土塞琉古一世此时已经七十多岁了。281年前的吕底亚附近，亚历山大两个幸存的继承人，雷西马库斯和塞琉古一世，在库鲁的皮迪安战役中进行了决定性的战斗。关于这场战役的历史记载并不多，只知道两位年迈的国王单独作战。据《赫拉奎尔哈》中赫拉克里亚的门农说，莱西马科斯最后被标枪所杀。这场战斗以塞琉古的胜利而告终。
莱西马科斯死后，塞琉古一世试图与小亚细亚的城邦和地方部落打交道。小亚细亚有不同的民族和政权，包括希腊城邦，波斯贵族和当地居民统治的领土。塞琉古一世发给各城邦的几封书信至今还保存着，透露出各城邦都派大使去见当时的新统治者。在此期间，塞琉古一世试图击败卡帕多西亚的地方统治者，但失败了。此外，Ricimax的军官colli phos最初控制了Pagama。
塞琉古一世如此受欢迎，以至于利姆诺斯岛的人们把塞琉古一世视为解放者，甚至建造了一座神庙来纪念他。这时塞琉古一世得到了另一个头衔σωκρ，即“救世主”。此外，塞琉古一世继续在小亚细亚建造许多城市，其中一些是以他的名字命名的。塞琉古开始进军欧洲时，塞琉古帝国在小亚细亚的统治基础尚未稳固。