磷酸氯喹片的药理学和毒理学

氯喹主要作用于红细胞期的裂殖子，48 ~ 72小时后杀死血液中的裂殖子。本品对间日疟红外期无作用，故不能根治间日疟。恶性疟疾是可以治愈的。氯喹在红外期无效，对配子体无直接作用，因此不能用于病原学预防和阻断传播。氯喹处理后，疟原虫核断裂，细胞质出现空泡，疟色素聚集成团。已知氯喹不能直接杀死疟原虫，但能干扰其繁殖。这种产物与核蛋白有很强的结合力，氯喹通过其喹啉环上带负电的7-氯基团与DNA鸟嘌呤上的2-氨基的接近而插入到DNA双螺旋的两条链之间。它与DNA形成复合物，从而阻止DNA复制和RNA转录。氯喹还能抑制磷酸掺入疟原虫的DNA和RNA，因核酸合成减少而干扰疟原虫的繁殖。用同位素标记氯喹的实验证明，被感染的红细胞可以大量积累氯喹，原虫的食物液泡和溶酶体是集中的部位。氯喹的浓度与食物液泡中的pH值有关。食物液泡中的pH呈酸性(分解血红蛋白的最适pH为4)，可导致碱性药物氯喹的浓缩，消耗食物液泡中的氢离子，从而使食物液泡中的pH升高，造成消化血红蛋白的血红蛋白酶的损失。疟原虫不能消化摄入的血红蛋白，导致疟原虫生长发育所必需的氨基酸缺乏，核糖核酸解体。另外，氯喹可以干扰脂肪酸进入磷脂，控制谷氨酸脱氢酶和己糖激酶。近年来，有人认为氯喹对疟原虫的早期作用是引起疟原虫色素凝集。疟色素的主要成分铁原卟啉ⅸ (FP)能损伤红细胞，与氯喹形成复合物，介导氯喹的化疗作用。推测原生动物体内存在一种或多种受体，即“FP缀合物”，可能是一种白蛋白，可与FP结合形成无毒复合物，保护原生动物生物膜免受FP损伤。氯喹的作用机制可能是将“FP缀合物”与FP分离，形成毒性氯喹-FP复合物，从而发挥其抗疟作用。由于受体的改变，氯喹失去了应有的功能，这可能是疟原虫对氯喹产生抗药性的原因之一。