斑马鱼是很多人的第一个转基因宠物。

斑马鱼中心的全称是国家斑马鱼资源中心。简单来说就是专门饲养斑马鱼,进行相关实验研究的地方。整个中心最引人注目的是一排排大大小小的蓝色鱼缸——这是专门的斑马鱼喂食系统。每组系统相互独立,单个系统中有45个大小不同的“房间”。整个系统循环隔离一体化,特别适合饲养小型水生生物。

国家斑马鱼资源中心饲养斑马鱼的蓝缸。图:少侠黄鸡

系统中的每一个“房间”里都生活着一条3~5厘米长的小鱼,它就是中心里的核心“居民”——斑马鱼。

恶心他们,他们是人类的解药。

作为一种原产于印度的小鲤科鱼类,斑马鱼的配色要比其他同属鱼类优雅得多,只有一条小小的银灰色身体衬着几条灰蓝色的纵向条纹。

有斑马条纹的小鱼。照片:goodfreephotos

很多游客会问这样一个问题:这些斑马鱼长得很丑,看起来不像可以吃的。它们是干什么用的?

所谓行家看门道,外行看热闹。对于生命科学相关领域,这些丑陋的斑马鱼是至关重要的模式生物。

生命科学中四种常用的模式生物:大肠杆菌、酿酒酵母、果蝇和拟南芥。照片:安德烈·卡沃斯,维基媒体7月号

所谓“模式生物”,是指科学家为了科学研究,揭示某些普遍生命现象而选择的生物,如孟德尔在高中生物课本中使用的豌豆、摩尔根观察到的果蝇、家鼠等。都是经典的模式生物。

“9331”,生物专业学生听到后会心一笑的暗号。照片中使用了真实的黄圈、绿圈、黄皱、绿皱豌豆,形象地展示了孟德尔发现的基因自由组合规律。图:日历妈妈

生命科学研究离不开理想的模式生物,但由于缺乏理想的模式动物,脊椎动物的发育和遗传研究长期滞后于无脊椎动物的发育研究。

虽然啮齿类动物促进了现代高级遗传学的发展,但它们的胚胎深埋在母体子宫中,因此研究人员很难观察到它们的发育。非洲爪蟾虽然是胚胎学的好材料,但由于繁殖缓慢,很难成为遗传学研究的好对象。

经典模式生物非洲爪蟾。图片来源:Ben RS chr/维基媒体

另一方面,斑马鱼具有许多优良的实验特性,如容易获得、易于大量饲养、繁殖能力高、体外产卵、体外受精、胚胎透明且易于观察、操作简单可重复等,因此成为生物学家理想的实验对象。

更重要的是,斑马鱼和人类的基因有高达87%的同源性——这意味着在斑马鱼身上的实验结果在大多数情况下可以类比到人类身上。因此,大量的胚胎学、遗传学、毒理学研究,以及与人类疾病相关的各种实验,斑马鱼被选为模式生物。

从胚胎学和遗传学的角度来看,斑马鱼胚胎是透明的,便于观察各种器官组织的发育过程。而且它们更容易产生单倍体后代,非常适合观察隐性基因控制的性状,也可以快速繁殖成该基因的纯合个体。

透明的斑马鱼胚胎。图片:亚当阿姆斯特丹?et。艾尔。?/ ?PLoS生物学?(2004)

从毒理学角度来看,利用斑马鱼检测环境中各种化学物质的致畸作用,具有成本低、影响因素少、重复性好、操作简便、灵敏度高、可同时观察多项毒性指标等特点,并可进一步研究污染物的毒性机制。

胎儿酒精综合征

研究人员用不同浓度的乙醇处理斑马鱼胚胎,发现随着乙醇浓度的增加,斑马鱼胚胎的致畸率和死亡率增加,孵化率下降,胚胎长度缩短,心跳变慢。

其中,发育畸形主要表现为尾结、眼睛变小、心包水肿、脊柱弯曲,与人类胎儿酒精综合征的症状相似。因此,乙醇在人类胚胎发育中的毒性作用已经得到澄清。

近年来,利用斑马鱼建立疾病模型,研究治愈人类相关疾病的方法是国际上的研究热点。到目前为止,已经发现了数千种斑马鱼突变体,可以模拟人类贫血、耳聋、视网膜变性、肌无力、恶性肿瘤、阿尔茨海默病等疾病。

近年来,人们甚至发现斑马鱼还可以用于抑郁症和药物成瘾的研究。而且斑马鱼对精神类药物高度敏感,如阿片类镇痛药、抗抑郁药、抗焦虑药等,因此可以作为研究药物代谢和副作用的重要工具。

斑马鱼被用于氯胺酮(俗称k粉)成瘾的相关研究。图片:美国美国食品药品监督管理局/Flickr

此外,斑马鱼的鳍、鳞片以及部分心脏、大脑和脊椎可以再生,因此对治疗人类截肢具有重要意义。

斑马鱼并不是唯一致力于生命科学的实验鱼类。近年来,青鳉逐渐成为生理学研究领域的热点,甚至在1994年作为脊椎动物的代表被送入太空。但中科院水生所自主研发了一种“毒鱼”(不是少量,而是“稀有鱼”),用于毒性试验和环境监测。图为珍稀鲤鱼。图:少侠黄鸡

实验室里的转基因宠物

但是,实验鱼离大家的生活还很远。对于大多数人来说,接触斑马鱼大多是在大花鸟市场的水族店。

斑马鱼因为产量巨大,皮色好,几乎是观赏鱼店的必备商品。在“看脸”的观赏鱼世界里,斑马鱼也表现出惊人的多样性:有的斑马鱼鳍细长飘逸,被称为“长鳍斑马鱼”;有的斑马鱼花纹变成断续的斑点,称为“豹斑斑马鱼”;而且就算是最常见的斑马鱼,臀鳍的花纹也会不一样。

有斑点的斑马鱼。图片来源:伯纳特·阿兰迪斯/flickr

然而,在众多斑马鱼中,最突出的是最近出现的“彩色斑马鱼”。这些斑马鱼有的是鲜红色,有的是暖黄色,有的甚至在紫光下发出绿色的光芒。

而且你绝对想不到,这些五颜六色的斑马鱼其实是上面提到的各种实验的副产品。

虽然实验中使用的斑马鱼优势突出,但还有一个问题没有解决——鱼胚胎小而透明,发育过程显示清晰,但细致的观察却成了问题。

为了解决这一问题,科学家通过转基因技术将荧光蛋白引入斑马鱼受精卵中,并在特定的组织和器官中表达,从而可以在荧光显微镜下方便地观察特定器官的发育和生理变化,甚至可以动态跟踪胚胎发育的全过程以及外源物质或基因突变对器官发育的影响。

心脏有绿色荧光蛋白的斑马鱼。图片:NIGHTSEA/YouTube

荧光转基因斑马鱼是新加坡国立大学的中国科学家发明的。转基因斑马鱼能发出绿色荧光,主要得益于一种绿色荧光蛋白(GFP),这种蛋白是从维多利亚水母中分离出来的,在自然光照射下能发出绿色荧光。

照亮生命科学的蛋白质

GFP最初是由日本名古屋大学的Shimura Satoshi分离出来的,从那以后他一直致力于GFP的研究。GFP被分离出来后,美国哥伦比亚大学的马丁·查尔菲教授敏锐地意识到其巨大的应用前景,创造性地将GFP基因转入线虫体内,使其发出绿色荧光。

与此同时,美籍华人科学家钱永健改造了GFP基因,创造了全新的GFP变体,使其发出更强、更多样的光,如蓝绿色、蓝色和黄色的光,从而使GFP得到更广泛的应用。

2008年,这三位科学家因在荧光蛋白方面的研究成果获得诺贝尔化学奖。

图为绿色荧光蛋白转化的大肠杆菌。照片:DanceWithNyanko

最初,转基因斑马鱼被用于监测水污染。科学家发现斑马鱼可以对周围水域的环境变化做出反应。一旦环境中的污染物或毒素(如二噁英或多氯联苯)含量增加,这些鱼就会产生一些特殊的酶,酶的含量会随着毒素的增加而增加。

转基因斑马鱼一旦放入水中,一旦受到污染,斑马鱼体内环境敏感酶的表达就会增加,相应的,鱼发出的绿色荧光强度也会增加。这样,通过检测荧光强度可以知道环境污染。这些荧光斑马鱼也被称为“生态警报器”。

一大群荧光斑马鱼。图片:Ruby Jylin/YouTube

但由于检测,需要将转基因鱼放入自然水域,这种行为可能会造成基因污染等一系列问题。因此,荧光鱼在生态检测中的应用前景越来越暗淡。

从2001开始,新加坡国立大学与美国约克城科技公司合作,开辟了荧光转基因斑马鱼——观赏鱼的新市场。经过两年多的广泛的环境风险评估,2003年2月9日,65438,美国美国食品药品监督管理局决定,作为一种观赏鱼,转基因斑马鱼Glofish?没有环境风险,不会进入人的食物链,所以Glofish被批准了?列表请求。

普渡大学的研究发现,野生斑马鱼在与红色转基因斑马鱼的繁殖竞争中占有优势。虽然野生雌性斑马鱼会更喜欢选择颜色更鲜艳的红色斑马鱼,但是野生雄性斑马鱼会暴力驱逐红色斑马鱼,以至于15代以后,几乎所有的红色斑马鱼都会消失。

荧光鱼?它也成为第一种在美国获准上市的转基因动物。

荧光鱼?各种荧光斑马鱼出售。照片:glofish.com。

2006年,研究人员利用来自珊瑚(即最常见的红色斑马鱼,生态瓶常被作为“迫害对象”)的红色荧光蛋白基因,培育出红色荧光斑马鱼品系;同时利用水母的一系列荧光蛋白基因,培育出一个橙黄色荧光斑马鱼品系。2011,人们开发出蓝色荧光和紫色荧光斑马鱼品系。

除了斑马鱼,人们也在“伤害”其他小鱼,比如中国台湾省开发的荧光青鳉。源源不断的各种颜色的荧光鱼成为了我们生活中最容易接触到的转基因动物。

从不起眼的淡水鱼,到生命科学领域的明星模式生物,再到身边最常见的观赏鱼,斑马鱼用它小小的身体创造了一个又一个传奇。